Ipilimumab, farmaco immuno-oncologico, ha dimostrato di essere più efficace rispetto al placebo relativamente a tutti gli endpoint di sopravvivenza nello studio di fase III CA184-029 (EORTC 18071) che ha valutato pazienti con melanoma in stadio III ad alto rischio di recidiva dopo resezione chirurgica completa. Nello studio ipilimumab ha significativamente migliorato la sopravvivenza globale (OS), endpoint secondario, con un tasso di sopravvivenza globale (OS) a 5 anni del 65,4% nel gruppo con ipilimumab e del 54,4% nel gruppo trattato con placebo. La sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS), endpoint secondario, è migliorata in modo significativo rispetto al placebo e ha registrato tassi a 5 anni del 48,3% e 38,9% rispettivamente nel gruppo con ipilimumab e con placebo. In questa analisi aggiornata a 5 anni, il beneficio di sopravvivenza libera da recidiva (endpoint primario) osservato precedentemente con ipilimumab è stato confermato. Il profilo di sicurezza si è mantenuto in linea con l’analisi iniziale, senza nuovi decessi o segnalazioni sulla sicurezza. I più comuni eventi avversi immuno-correlati di grado 3/4, nel gruppo di pazienti trattati con ipilimumab, erano a livello gastrointestinale (16,1%), epatico (10,8%) ed endocrino (7,9%).
Questi dati saranno divulgati oggi durante la conferenza stampa ufficiale del Congresso della European Society for Medical Oncology e saranno contemporaneamente pubblicati su The New England Journal of Medicine. I risultati saranno inoltre presentati oggi nel corso del Presidential Symposium dalle 17 alle 17:15 (Abstract #LBA2_PR).
“Nonostante l’intervento chirurgico, la maggior parte dei pazienti con melanoma in stadio III manifesta recidiva della malattia e progressione metastatica, rafforzando il bisogno insoddisfatto di terapie sistemiche efficaci in ambito adiuvante” ha affermato Alexander M.M. Eggermont, Direttore Generale del Cancer Institute Gustave Roussy a Villejuif (Francia). “L’impatto di ipilimumab sulla sopravvivenza globale, sulla sopravvivenza libera da metastasi a distanza e libera da recidiva, osservato nello studio -029, offre ai medici nuove conoscenze nel trattamento adiuvante del melanoma”.
Nel melanoma in stadio III la malattia non si è ancora diffusa ai linfonodi a distanza o ad altre parti del corpo e necessita di resezione chirurgica del tumore primario e dei linfonodi coinvolti. La popolazione di pazienti in stadio III è eterogenea e presenta tassi di sopravvivenza tumore-specifica del 78%, 59% e 40% rispettivamente per il melanoma in stadio IIIA, IIIB e IIIC.
“I risultati dello studio -029 sono dati importanti per la comunità scientifica ed evidenziano il nostro continuo impegno nel miglioramento della sopravvivenza in tutti gli stadi del melanoma” ha detto Vicky Goodman, development lead, Melanoma and Genitourinary Cancers, Oncology, Bristol-Myers Squibb. “Ipilimumab è il primo inibitore di checkpoint immunitario a dimostrare un beneficio di sopravvivenza statisticamente significativo nei pazienti ad alto rischio con melanoma in stadio III dopo resezione completa. Con un’ulteriore valutazione dei nostri farmaci immuno-oncologici e di diverse opzioni di dosaggio, siamo impegnati nella ricerca di ogni possibilità terapeutica per il melanoma”.
Lo studio CA184-029 (EORTC 18071)
CA184-029 (EORTC 18071) è uno studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato vs placebo, iniziato nel 2008 dall’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC), che ha valutato l’efficacia e la sicurezza di ipilimumab 10 mg/kg in ambito adiuvante per il melanoma ad alto rischio in stadio III. Lo studio indipendente comprendeva 99 centri in 19 paesi del network pan-europeo EORTC e infrastrutture specializzate. Lo studio ha arruolato i pazienti idonei di età ? 18 anni che erano stati sottoposti a resezione completa di un melanoma cutaneo in stadio III (che escludeva metastasi linfonodali ? 1 mm o metastasi in transito). Nello studio, i pazienti sono stati randomizzati a ricevere ipilimumab 10 mg/kg (n = 475) o placebo (n = 476) in infusione endovenosa ogni 3 settimane per 4 dosi, seguite da ipilimumab 10 mg/kg o placebo ogni 12 settimane dalla settimana 24 alla 156 (tre anni) o fino a comparsa confermata di recidiva o tossicità inaccettabile. Ipilimumab è stato studiato in pazienti con ampia gamma di caratteristiche, inclusi quelli in stadio IIIa con metastasi linfonodali > 1 mm (20%), IIIb (44%) o IIIc senza metastasi in transito (36%); il 42% dei pazienti presentava lesioni primarie con ulcerazioni e il 58% coinvolgimento macroscopico dei linfonodi.
L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), definita come il tempo intercorso tra la data di randomizzazione e la data della prima recidiva o del decesso, valutata dall’Independent Review Committee. Questa analisi era alla base dell’approvazione di ipilimumab negli Stati Uniti, a ottobre 2015, per il trattamento adiuvante del melanoma al dosaggio di 10 mg/kg. Endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale (OS), la sopravvivenza libera da metastasi a distanza (DMFS), la sicurezza e la qualità di vita legata alla salute.
Nello studio, ipilimumab ha significativamente migliorato la RFS, l’endpoint primario, rispetto al placebo in tutti i gruppi di pazienti. I risultati aggiornati a 5 anni hanno dimostrato che RFS è rimasta significativamente più lunga con ipilimumab vs placebo, rispettivamente con una RFS mediana di 27,6 mesi (IC 95%: 19,3 – 37,2) vs 17,1 mesi (IC 95%: 13,6 – 21,6) (HR = 0,76; IC 95%: 0,64 – 0,89; p < 0,001).
Ipilimumab ha anche dimostrato un significativo miglioramento della OS, un endpoint secondario dello studio, con una riduzione del 28% del rischio di morte vs placebo (HR = 0,72; IC 95%: 0,58 – 0,88; p = 0,001) e un tasso stimato di OS a 5 anni del 65,4% (IC 95%: 60,8 – 69,6) con ipilimumab vs del 54,4% (IC 95%: 49,7 – 58,9) con placebo. Inoltre, ipilimumab ha mostrato una riduzione del 24% del rischio di sviluppare metastasi a distanza rispetto al placebo (HR = 0,76; IC 95,8%: 0,64 – 0,92; p = 0,002), con un tasso stimato di DMFS a 5 anni del 48,3% con ipilimumab vs 38,9% con placebo. La DMFS mediana è risultata di 48,3 mesi con ipilimumab vs 27,5 mesi con placebo.
Il profilo di sicurezza di ipilimumab in questa analisi aggiornata è in linea con i risultati precedentemente riportati nello studio CA184-029 (EORTC 18071). In questi dati iniziali erano stati calcolati cinque decessi per eventi avversi correlati al farmaco, ma da allora non è stato riportato alcun nuovo caso. Tra i 471 pazienti che hanno ricevuto ipilimumab, 465 (98,7%) hanno manifestato un evento avverso di ogni grado e 255 (54,1%) un evento avverso di grado 3 o 4, mentre tra i 474 pazienti trattati con placebo, 432 (91,1%) hanno manifestato un evento avverso di ogni grado e 124 (26,2%) uno di grado 3 o 4. Gli eventi avversi immuno-correlati erano più frequenti con ipilimumab che con placebo. I più comuni eventi avversi immuno-correlati di grado 3/4 nel gruppo di pazienti trattati con ipilimumab erano a livello gastrointestinale (16,1%), epatico (10,8%) ed endocrino (7,9%). Il tempo mediano all’esordio degli eventi avversi immuno-correlati di grado 2-5 durante lo studio variavano da 4 settimane (eventi avversi cutanei immuno-correlati) a 13,1 settimane (eventi avversi neurologici immuno-correlati). Gli eventi avversi endocrini di grado 2-4 immuno-correlati si sono risolti nel 51,1% dei pazienti e il tempo mediano alla scomparsa è stato di 54,3 settimane. La maggioranza degli eventi avversi di grado 2-4 immuno-correlati (82-97%) si è risolta e il tempo mediano alla scomparsa dei sintomi variava da 4 a 8 settimane.
Melanoma avanzato
Il melanoma è un tipo di tumore della pelle caratterizzato dalla crescita incontrollata delle cellule, localizzate nella cute, che producono il pigmento (melanociti). Il melanoma metastatico è la forma più letale della malattia e si manifesta quando il tumore si diffonde dalla sede di origine ad altri organi, come linfonodi, polmoni, cervello e altre aree del corpo. Il melanoma viene classificato in 5 categorie di stadiazione (stadio 0-IV) basate sulle caratteristiche in situ, sullo spessore e ulcerazione del tumore, se il cancro ha raggiunto i linfonodi o si è diffuso ad altri organi. Il melanoma in stadio III è la forma che ha raggiunto i linfonodi regionali, ma non si è ancora diffusa ai linfonodi più distanti o ad altre parti del corpo (mestastasi) e necessita di resezione chirurgica del tumore primario e dei linfonodi locali.
Bristol-Myers Squibb: in prima linea nella scienza dell’immuno-oncologia e nell’innovazione
In Bristol-Myers Squibb, i pazienti sono al centro di tutto ciò che facciamo. La nostra visione per il futuro della cura per il cancro è focalizzata sulla ricerca e sullo sviluppo di farmaci immuno-oncologici che aumenteranno l’aspettativa di sopravvivenza in tumori difficili da trattare e che cambieranno la qualità di vita dei pazienti con cancro.
Siamo all’avanguardia nelle conoscenze scientifiche sull’immuno-oncologia con un ampio portfolio di farmaci approvati e in fase di sperimentazione, che includono la prima combinazione di due molecole immuno-oncologiche nel melanoma metastatico, e con il nostro programma differenziato di sviluppo clinico, che sta valutando ampie popolazioni di pazienti in più di 20 tipi di cancro con 11 molecole allo stadio clinico disegnate per colpire diverse vie del sistema immunitario. La profonda esperienza e il disegno di studi clinici innovativi ci posiziona in modo unico nell’avanzamento delle conoscenze delle combinazioni per diversi tipi di cancro e potenzialmente nel rendere disponibile, con senso d’urgenza, la prossima ondata di regimi di combinazione immuno-oncologica.
Continuiamo a essere pionieri nella ricerca che ci aiuterà a ottenere conoscenze più approfondite sul ruolo dei biomarcatori immunitari e a individuare quali pazienti potranno beneficiare delle terapie immuno-oncologiche.
Comprendiamo che l’impego di rendere l’immuno-oncologia una realtà per molti pazienti che ne possono beneficiare, richiede non solo innovazione ma anche una stretta collaborazione con i maggiori esperti del settore. Le partnership con le istituzioni accademiche, associazioni dei pazienti e aziende biotech supporta il nostro fine collettivo di offrire nuove opzioni di trattamento per migliorare gli standard della pratica clinica.
Ipilimumab
Ipilimumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umano che si lega a CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen-4), che è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T. Quando ipilimumab si lega a CTLA-4 blocca l’interazione di CTLA-4 con i suoi ligandi, CD80/CD86. Il blocco di CTLA-4 aumenta l’attivazione e la proliferazione delle cellule T comprese le cellule T-effettrici che infiltrano il tumore. L’inibizione del segnale CTLA-4 può anche ridurre la funzione delle cellule T-regolatorie, che possono contribuire al generale aumento della risposta delle cellule T, inclusa la risposta immune antitumorale. Il 25 marzo 2011, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato l’utilizzo di ipilimumab (3 mg/kg) in monoterapia nei pazienti con melanoma inoperabile o metastatico. Ipilimumab è attualmente approvato per queste indicazioni in più di 50 Paesi. Bristol-Myers Squibb ha un vasto programma di sviluppo clinico per testare ipilimumab in molti tipi di tumore.
Bristol-Myers Squibb
Bristol-Myers Squibb è un’azienda biofarmaceutica globale, la cui mission è scoprire, sviluppare e rendere disponibili farmaci innovativi che aiutino i pazienti a combattere gravi malattie. Per maggiori informazioni, visitate il sito: www.bms.com o www.bms.it.
