Tumore del polmone: la combinazione nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio riduce il rischio di progressione o morte del 42% rispetto alla chemio

"Il tumore del polmone è una malattia molto complessa, classificata in vari sottotipi, che rende sempre più importante la definizione di un più preciso approccio terapeutico"

tumore polmone

Bristol-Myers Squibb Company (NYSE: BMY) ha annunciato oggi i risultati iniziali dello studio registrativo di Fase III CheckMate -227, che ha valutato la combinazione di nivolumab (3 mg/kg) e ipilimumab a basso dosaggio (1 mg/kg) nel trattamento di prima linea dei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato con elevato carico mutazionale (Tumor Mutational Burden, TMB) (? 10 mutazioni/megabase, mut/Mb). Nello studio, la combinazione ha dimostrato un beneficio superiore relativamente all’endpoint co-primario di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla chemioterapia (HR 0,58; CI 97,5%: 0,41 – 0,81; p=0,0002).
Il beneficio di PFS è stato osservato indipendentemente dai livelli di espressione di PD-L1 e dall’istologia squamosa o non squamosa. Inoltre, sulla base di prime analisi descrittive, sono stati osservati dati incoraggianti di sopravvivenza globale con la combinazione di nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio rispetto alla chemioterapia nei pazienti con elevato TMB (? 10 mut/Mb) (HR 0,79; CI 95%: 0,56 – 1,10).
CheckMate -227 è il primo studio di Fase III che ha dimostrato l’importante beneficio clinico derivante dal combinare due agenti immunoterapici per trattare in prima linea i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule con elevati livelli di TMB,” ha affermato Matthew D. Hellmann, M.D., sperimentatore dello studio e oncologo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “I risultati hanno dimostrato che la combinazione di nivolumab e ipilimumab può generare risposte frequenti, profonde e durature rispetto alla chemioterapia in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule con TMB ? 10 mut/Mb, nel setting di prima linea. Lo studio inoltre evidenzia il razionale del test molecolare per determinare lo stato del TMB come potenziale biomarcatore nel tumore del polmone.
Questi dati sono stati divulgati durante la conferenza stampa ufficiale del congresso annuale dell’American Association for Cancer Research (AACR) di Chicago (Abstract #CT077). I risultati dello studio sono stati presentati durante la sessione plenaria ‘Immunotherapy Combinations: The New Frontier in Lung Cancer’ e contemporaneamente pubblicati sul New England Journal of Medicine.
Il tumore del polmone è una malattia molto complessa, classificata in vari sottotipi, che rende sempre più importante la definizione di un più preciso approccio terapeutico” ha spiegato Sabine Maier, Development Lead, Thoracic Cancers, Bristol-Myers Squibb. “Siamo entusiasti di aver favorito l’avanzamento della ricerca stabilendo che il TMB è un importante biomarcatore per predire quali pazienti con tumore del polmone in prima linea possano avere un beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione clinicamente significativa con un trattamento che risparmia la chemioterapia: la combinazione di nivolumab e ipilimumab a basso dosaggio. Questi risultati sono un esempio del nostro obiettivo di definire ciascuna tipologia di paziente attraverso le nostre capacità di ricerca traslazionale innovativa.”
Gli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento con la combinazione sono stati reazioni cutanee (34%), endocrine (23%), gastrointestinali (18%), epatiche (15%), polmonari (8%), di ipersensibilità (4%) ed eventi renali (4%). In totale, la percentuale di morti correlate al trattamento è risultata pari all’1% sia nei pazienti trattati con la combinazione che in quelli trattati con la sola chemioterapia.

Dati addizionali dello studio CheckMate -227 presentati all’AACR 2018
Dati ulteriori dello studio CheckMate -227 presentati al congresso AACR includono analisi di sottogruppo in relazione all’espressione di PD-L1 nei pazienti con un tumore caratterizzato da un TMB ? 10 mut/Mb. In questa analisi, la PFS è risultata significativamente superiore con la combinazione rispetto alla chemioterapia sia in pazienti con PD-L1 ? 1% (HR 0,62; CI 95%: 0,44 – 0,88) che PD-L1 < 1% (HR 0,48; CI 95%: 0,27 – 0,85).
Si è osservato un maggior beneficio con la combinazione di nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio rispetto alla chemioterapia sia nei pazienti con istologia squamosa (HR 0,63; CI 95%: 0,39 – 1,04) sia in quelli con istologia non squamosa (HR 0,55; CI 95%: 0,38 – 0,80).
Nello studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata valutata come endpoint secondario nei pazienti trattati con nivolumab rispetto alla chemioterapia con un tumore caratterizzato da un TMB ? 13 mut/Mb e espressione di PD-L1 ? 1%. Non è stato osservato un miglioramento della PFS con nivolumab in monoterapia (HR 0,95; CI 97,5%: 0,61 – 1.48; p=0,7776).

Lo studio CheckMate -227
CheckMate -227 è uno studio di Fase III in aperto che ha valutato regimi contenenti nivolumab vs la doppietta chemioterapica a base di platino nel trattamento di prima linea di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, ad istotipo squamoso e non squamoso. Il programma comprende tre parti: Part 1a e 1b, e Part 2.
• Part 1a ha valutato la combinazione di nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio o la monoterapia con nivolumab vs la chemioterapia in pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1;
• Part 1b ha esaminato la combinazione di nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio o la combinazione di nivolumab con la chemioterapia vs la sola chemioterapia in pazienti con tumori che non esprimevano PD-L1;
• Part 2 ha studiato la combinazione di nivolumab con la chemioterapia vs la sola chemioterapia in un’ampia popolazione, indipendentemente dallo stato di PD-L1 o TMB.

In Part 1 sono stati valutati due endpoint co-primari per la combinazione di nivolumab e ipilimumab (vs la chemioterapia): la sopravvivenza globale (OS) nei pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 (valutato nei pazienti arruolati in Part 1a) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nei pazienti con elevato carico mutazionale (TMB) (? 10 mut/Mb), con qualunque livello di espressione di PD-L1 (determinato nei pazienti arruolati in Part 1a e 1b). Part 2 aveva un unico endpoint primario: la OS.
Endpoint secondari in popolazioni di pazienti selezionati in base al TMB sono stati analizzati gerarchicamente: la PFS con nivolumab in monoterapia vs la chemioterapia in pazienti con TMB ? 13 mut/Mb e espressione di PD-L1 ? 1%, e la OS con la combinazione di nivolumab e ipilimumab vs la chemioterapia in pazienti con TMB ? 10 mut/Mb. Basandosi su questa gerarchia statistica, la OS nei pazienti con TMB ? 10 mut/Mb con la combinazione di nivolumab e ipilimumab vs la chemioterapia era un’analisi descrittiva.
In Part 1 dello studio, i pazienti sono stati randomizzati 1:1:1 a ricevere nivolumab (3 mg/kg ogni 2 settimane) più ipilimumab a basso dosaggio (1 mg/kg ogni 6 settimane), doppietta chemioterapica contenente platino in base all’istotipo (ogni 3 settimane fino a un massimo di 4 cicli) oppure nivolumab 240 mg ogni 2 settimane (Part 1a) o nivolumab 360 mg in combinazione con la doppietta chemioterapica contenente platino in base all’istotipo (ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli), seguita da nivolumab in monoterapia (Part 1b).
Tra tutti i pazienti randomizzati in Part 1 (n = 1.739), 1.004 (58%) presentavano un TMB valutabile per l’analisi. Tra tutti i pazienti con tumori “TMB-valutabili”, 444 (44%) avevano un TMB ? 10 mut/Mb, inclusi 139 pazienti randomizzati a ricevere la combinazione di nivolumab e ipilimumab e 160 pazienti randomizzati a ricevere la chemioterapia. Nello studio, il TMB è stato determinato ricorrendo al test validato FoundationOne CDx.

Tumor Mutational Burden (TMB)
Nel tempo le cellule tumorali accumulano mutazioni che non si riscontrano nelle normali cellule dell’organismo. Il carico mutazionale del tumore (Tumor Mutational Burden, TMB) è un biomarcatore quantitativo che misura il numero totale di mutazioni presenti nelle cellule tumorali. Le cellule tumorali con elevato TMB hanno alti livelli di neo-antigeni che possono aiutare il sistema immunitario a riconoscere i tumori, provocando un aumento delle cellule T che contrastano il cancro e, di conseguenza, della risposta antitumorale. Il TMB è un biomarcatore che può aiutare a prevedere la probabilità che un paziente risponda positivamente all’immunoterapia.

Bristol-Myers Squibb: avanguardia nella ricerca in immuno-oncologia

In Bristol-Myers Squibb i pazienti sono al centro di tutto ciò che facciamo. La nostra visione sul futuro nella cura del cancro è focalizzata sulla ricerca e sullo sviluppo di farmaci immuno-oncologici che potrebbero migliorare le aspettative di vita dei pazienti affetti da tumori difficili da trattare.
Siamo in prima linea nella ricerca scientifica nell’ambito dell’immuno-oncologia grazie a un ampio portfolio di farmaci approvati e in fase di sperimentazione. Il nostro diversificato programma di sviluppo clinico sta valutando ampie popolazioni di pazienti in più di 50 tipi di neoplasie, con 24 molecole allo stadio clinico disegnate per colpire diversi pathways del sistema immunitario.
La nostra profonda esperienza e l’innovatività del disegno degli studi clinici ci consentono di progredire nella ricerca delle combinazioni tra farmaci immuno-oncologici, combinazioni di farmaci immuno-oncologici con chemioterapia, di farmaci immuno-oncologici con terapie target e di farmaci immuno-oncologici con radioterapia, in differenti tipologie di tumori, contribuendo con senso di urgenza allo sviluppo della prossime terapie in arrivo.
Continuiamo a essere pionieri nella ricerca che contribuirà ad acquisire conoscenze più approfondite circa il ruolo dei biomarcatori immunologici e su come la biologia di ogni tumore possa essere utilizzata come guida nelle scelte terapeutiche durante il percorso di cura del paziente.
L’obiettivo di rendere l’immuno-oncologia una realtà per molti pazienti che possono trarre beneficio da queste terapie richiede non solo capacità di innovazione da parte nostra ma anche una stretta collaborazione con i maggiori esperti nel campo. Le partnership con il mondo accademico, le istituzioni, le associazioni dei pazienti e le aziende biotech supportano il nostro fine collettivo di offrire nuove opzioni di trattamento per migliorare gli standard della pratica clinica.