La Commissione Europea ha approvato nivolumab in monoterapia in pazienti adulti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, precedentemente trattati con la chemioterapia. Nivolumab è l’unico inibitore di checkpoint immunitario PD-1 approvato ad aver dimostrato un beneficio di sopravvivenza globale (OS) superiore in due separati studi di fase III in pazienti con NSCLC metastatico precedentemente trattati: uno nel NSCLC squamoso (CheckMate -017) e l’altro nel NSCLC non squamoso (CheckMate -057). I risultati di questi studi confermano il beneficio di nivolumab per i pazienti con NSCLC metastatico precedentemente trattati, indipendentemente dall’espressione di PD-L1. L’approvazione permette la commercializzazione estesa di nivolumab per il NSCLC metastatico in pazienti precedentemente trattati in tutti i 28 Stati membri dell’Unione Europea.
“Obiettivo di Bristol-Myers Squibb è aumentare l’aspettativa di sopravvivenza nei pazienti con tumori difficili da trattare, come il cancro del polmone non a piccole cellule”, ha commentato Emmanuel Blin, senior vice president, Head of Commercialization, Policy and Operations, Bristol-Myers Squibb. “L’approvazione odierna rispecchia il nostro impegno affinché l’immuno-oncologia e il suo potenziale di sopravvivenza a lungo termine siano disponibili a una più vasta popolazione di pazienti con tumore del polmone in Europa. Nivolumab è l’unico inibitore di checkpoint immunitario PD-1 approvato in Europa a dimostrare, in due separati studi di fase III, un significativo vantaggio di sopravvivenza in questa popolazione di pazienti, offrendo loro una nuova opzione di trattamento”.
L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase III CheckMate -057 pubblicati sul New England Journal of Medicine. Nello studio CheckMate -057, nivolumab è stato valutato in pazienti con NSCLC metastatico non squamoso, rispetto a docetaxel, indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Nivolumab ha dimostrato una OS superiore a docetaxel, con una riduzione del rischio di morte del 27% (HR: 0,73 [IC 95%: 0,59-0,89; p = 0,0015]) e un tasso di sopravvivenza a un anno del 51% con nivolumab (IC 95%: 44,6-56,1) rispetto al 39% con docetaxel (IC 95%: 33,3-44,6). Il test dei biomarcatori per l’espressione di PD-L1 non è necessario nei pazienti trattati con nivolumab. Il riassunto delle caratteristiche del prodotto (Summary of Product Characteristics; SmPC) indica che i medici dovrebbero tenere in considerazione l’insorgenza ritardata dell’effetto di nivolumab prima di iniziare il trattamento in pazienti con fattori prognostici più sfavorevoli e/o malattia aggressiva. Nel NSCLC non squamoso, è stato osservato un numero più elevato di decessi nei primi 3 mesi di trattamento con nivolumab rispetto a docetaxel. Ai decessi precoci erano associati fattori prognostici più sfavorevoli e/o una malattia più aggressiva, unitamente a bassa o nulla espressione tumorale di PD-L1.
“L’approvazione odierna estende la disponibilità di nivolumab come opzione di trattamento a un più ampio numero di pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico – per l’istologia squamosa e, da oggi, anche non squamosa – che rappresenta la maggioranza delle diagnosi di questo tumore”, ha commentato il dott. Luis Paz-Ares, Hospital Universitario Doce de Octubre di Madrid (Spagna). “È l’unico inibitore di checkpoint immunitario PD-1 approvato che ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza rispetto allo standard di cura, indipendentemente dall’espressione di PD-L1; questo permette ai medici di offrire il trattamento con nivolumab ai pazienti, precedentemente trattati con la chemioterapia, senza bisogno di effettuare prima il test del biomarcatore per determinare l’espressione di PD-L1. Questa approvazione rappresenta una novità significativa per i pazienti e le loro famiglie che necessitano di nuove opzioni di trattamento.”
Nivolumab migliora la sopravvivenza globale rispetto a docetaxel in pazienti con NSCLC metastatico precedentemente trattati
CheckMate -057 è uno studio randomizzato di fase III, in aperto, di nivolumab vs docetaxel in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso metastatico precedentemente trattati, che aveva come endpoint primario la sopravvivenza globale (OS). Il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) erano endpoint secondari. Questo studio ha incluso pazienti indipendentemente dal livello di espressione di PD-L1. Lo studio ha randomizzato i pazienti a nivolumab (3 mg/kg ogni due settimane, per via endovenosa) o docetaxel (75 mg/m2 ogni tre settimane, per via endovenosa). L’analisi ad interim prepianificata è stata condotta dopo l’osservazione di 413 eventi (il 93% del numero di eventi necessari per l’analisi finale).
Nivolumab ha dimostrato una OS superiore in pazienti con NSCLC non squamoso metastatico precedentemente trattati, rispetto a docetaxel, con una riduzione del rischio di morte del 27% (HR: 0,73 [IC 95%: 0,59-0,89; p = 0,0015]) e un tasso di sopravvivenza a un anno del 51% con nivolumab (IC 95%: 44,6-56,1) rispetto al 39% con docetaxel (IC 95%: 33,3-44,6). La OS mediana era 12,2 mesi con nivolumab (IC 95%: 9,66-14,98) e 9,4 mesi con docetaxel (IC 95%: 8,0-10,68). La ORR nel braccio trattato con nivolumab era pari al 19% (56/292: 4 risposte complete, 52 parziali; IC 95%: 15-24) e al 12% (36/290: 1 risposta completa, 35 parziali; IC 95%: 9-17; p = 0,0246). Nei pazienti trattati con nivolumab la durata mediana della risposta era 17,2 mesi, rispetto a 5,6 mesi con docetaxel. La PFS mediana era 2,3 mesi con nivolumab, rispetto a 4,2 mesi con docetaxel (HR: 0,92 [IC 95%: 0,77-1,11; p = 0,3932]).
I risultati di un’analisi multivariata esplorativa post hoc, condotta a supporto della preparazione del riassunto delle caratteristiche del prodotto (SmPC), hanno indicato che i pazienti trattati con nivolumab con prognosi molto sfavorevole e/o malattia aggressiva, combinata a bassa o nessuna espressione tumorale di PD-L1, possono avere un rischio più alto di morte entro i primi tre mesi (nivolumab [59/292; 20,2%] rispetto a docetaxel [44/290; 15,2%]). Non sono state osservate morti precoci per tossicità da farmaco in nessuno dei due bracci.
Nello studio CheckMate -057, il profilo di sicurezza di nivolumab era in linea con quanto osservato in precedenti studi. Eventi avversi gravi si sono manifestati nel 47% dei pazienti trattati con nivolumab. Nella popolazione globale dei pazienti, le reazioni avverse gravi più frequenti, osservate in almeno il 2% dei pazienti in trattamento con il farmaco, erano polmonite, embolismo polmonare, dispnea, versamento pleurico e insufficienza respiratoria. In questo studio, il trattamento con nivolumab è stato sospeso nel 13% dei pazienti ed è stato posticipato per una reazione avversa nel 29%. Le reazioni avverse più comuni (? 20%) nei pazienti trattati con nivolumab erano affaticamento (49%), dolore muscolo-scheletrico (36%), tosse (30%), riduzione dell’appetito (29%) e costipazione (23%).
Il test PD-L1 IHC 28-8 PharmDx è stato utilizzato per valutare l’espressione di PD-L1 nello studio CheckMate -057 ed è ora commercializzato in Europa e può essere condotto per fornire ulteriori informazioni ai medici. Il test di PD-L1 non è richiesto per iniziare il trattamento con nivolumab nei pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico.
CheckMate -017 è uno studio clinico randomizzato di fase III, in aperto, che ha valutato nivolumab (3 mg/kg ogni due settimane, in infusione endovenosa per 60 minuti) verso lo standard di cura docetaxel (75 mg/m2 ogni tre settimane, per via endovenosa) in pazienti con NSCLC squamoso avanzato in progressione durante o dopo un precedente regime chemioterapico a due farmaci a base di platino. L’endpoint primario era la OS e gli endpoint secondari erano la PFS e l’ORR. Lo studio ha incluso pazienti indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1.
I risultati dello studio CheckMate -017 hanno mostrato una riduzione del 41% del rischio di morte con un tasso di sopravvivenza a un anno del 42% con nivolumab (42,1%; IC 95%: 33,7-50,3) rispetto al 24% (23,7%; IC 95%: 16,9-31,1) con docetaxel (HR: 0,59 [IC 96,8%: 0,43-0,83; p = 0,0002]). La OS mediana era 9,2 mesi nel braccio con nivolumab e 6 mesi nel braccio con docetaxel. Nivolumab ha anche dimostrato un miglioramento consistente, statisticamente e clinicamente significativo, in tutti gli endpoint secondari, ORR e PFS, rispetto a docetaxel in pazienti con NSCLC squamoso avanzato. Il beneficio di sopravvivenza è stato osservato indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1 per tutti i livelli di espressione pre-specificati (1%, 5% e 10%). Il profilo di sicurezza di nivolumab nello studio CheckMate -017 era in linea con i risultati di studi precedenti. I risultati dello studio CheckMate -017 sono stati pubblicati sul New England Journal of Medicine e presentati al Congresso Annuale dell’ASCO nel 2015.
Il tumore del polmone. Il tumore del polmone è la principale causa di morte per cancro al mondo e secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità è responsabile di più di 1,5 milioni di decessi ogni anno. Il NSCLC è il tumore più frequente del polmone con l’85% circa dei casi. Circa il 25-30% del totale dei tumori al polmone è rappresentato dai carcinomi a cellule squamose, mentre il NSCLC non squamoso è responsabile del 50-65% di tutti i casi di tumore del polmone. I tassi di sopravvivenza variano a seconda dello stadio e del tipo di tumore al momento della diagnosi. Complessivamente, la sopravvivenza a 5 anni per questo tipo di tumore in stadio I è compresa tra il 47% e il 50%, mentre per lo stadio IV sempre a 5 anni scende al 2%.
Immuno-Oncologia in Bristol-Myers Squibb: il progresso della ricerca in oncologia. Per Bristol-Myers Squibb il futuro nel trattamento del cancro è l’Immuno-Oncologia, considerata oggi una delle più importanti opzioni terapeutiche insieme a chirurgia, radioterapia, chemioterapia e terapie target, per alcune tipologie di tumori.
Possediamo un ampio portfolio di farmaci immuno-oncologici, approvati e in fase di sperimentazione, molti dei quali sono stati scoperti e sviluppati dai nostri ricercatori. Il nostro programma clinico di Immuno-Oncologia si rivolge ad ampie popolazioni di pazienti, con tumori solidi e neoplasie ematologiche, linee di terapia e istologie diverse, allo scopo di rafforzare i nostri studi clinici in termini di sopravvivenza globale e di altri importanti parametri, come la durata della risposta. Abbiamo guidato la ricerca che ha portato alla prima approvazione della combinazione di due farmaci immuno-oncologici e continuiamo a studiare il ruolo delle combinazioni contro il cancro.
Abbiamo anche studiato il coinvolgimento di altre vie del sistema immunitario nel trattamento dei tumori, tra cui CTLA-4, CD-137, KIR, SLAMF7, PD-1, GITR, CSF1R, IDO e LAG-3. Queste vie possono portare a nuove potenziali opzioni terapeutiche, in combinazione o in monoterapia, per aiutare i pazienti a combattere diverse forme di cancro.
La nostra collaborazione con le istituzioni accademiche, così come con piccole e grandi aziende biotech, è responsabile della ricerca di potenziali combinazioni immuno-oncologiche e non immuno-oncologiche, con l’obiettivo di offrire nuove opzioni di trattamento nella pratica clinica. Il nostro obiettivo è quello di modificare le aspettative di sopravvivenza in tumori difficili da trattare e il modo in cui i pazienti convivono con il cancro.
Nivolumab. Le cellule tumorali possono sfruttare vie “regolatorie”, come quelle di checkpoint, per nascondersi dal sistema immunitario e proteggere il tumore dall’attacco immune. Nivolumab è un inibitore di checkpoint immunitario che si lega al recettore di checkpoint PD-1 espresso dalle cellule T attivate, bloccandone il legame con i ligandi PD-L1 e PD-L2 e prevenendo di conseguenza il segnale inibitorio della via PD-1 sul sistema immunitario, interferendo anche con la risposta immunitaria anti-tumorale.
Il vasto programma di sviluppo globale di nivolumab si basa sulle conoscenze di Bristol-Myers Squibb della biologia che sta alla base dell’Immuno-Oncologia. Siamo al primo posto nel ricercare il potenziale dell’Immuno-Oncologia per aumentare la sopravvivenza in pazienti con tumori difficili da trattare. Su questo ‘expertise’ scientifico si fonda il programma di sviluppo di nivolumab, che include un’ampia gamma di studi clinici di fase III che valutano la sopravvivenza globale come endpoint primario in molti tipi di tumori. Gli studi clinici su nivolumab hanno anche contribuito alla comprensione in ambito clinico e scientifico del ruolo dei biomarcatori e di come i pazienti possono beneficiare del trattamento con nivolumab indipendentemente dall’espressione di PD-L1. Ad oggi, nel programma di sviluppo clinico di nivolumab sono stati arruolati più di 18.000 pazienti.
Nivolumab è stato il primo inibitore di checkpoint immunitario PD-1 al mondo ad ottenere l’approvazione, nel luglio 2014, ed è attualmente approvato in 48 Paesi inclusi gli Stati Uniti, il Giappone e l’Unione Europea.
Bristol-Myers Squibb e la collaborazione con Ono Pharmaceutical. Nel 2011, grazie ad un accordo di collaborazione con Ono Pharmaceutical Co., Ltd, Bristol-Myers Squibb ha esteso i diritti di sviluppo e commercializzazione di nivolumab in tutto il mondo esclusi Giappone, Corea del Sud e Taiwan, dove Ono mantiene tutti i diritti sul farmaco. Il 23 luglio 2014, Bristol-Myers Squibb e Ono Pharmaceutical hanno ulteriormente ampliato l’accordo di collaborazione strategica per sviluppare e commercializzare congiuntamente molteplici immunoterapie, sia come singoli farmaci che come regimi di combinazione, per il trattamento del cancro in Giappone, Corea del Sud e Taiwan.