Mettere a tacere un gene difettoso a piacere, nascondendolo alle ‘macchine molecolari’ che hanno il compito di leggere ed eseguire le istruzioni che contiene. Ora è possibile con una strategia di silenziamento genico messa a punto da un gruppo di scienziati dell’Istituto San Raffaele TELETHON per la terapia genica (Sr-Tiget) di Milano, autori di uno studio pubblicato su ‘Cell’. Grazie a nuovi interruttori figli dell’epigenetica, la disciplina che studia i meccanismi con cui la cellula accede o meno all’informazione scritta nel Dna, sarà possibile per esempio eliminare gli effetti nocivi di un gene mutato all’origine di una malattia. Finora l’alternativa – spiegano gli esperti – era distruggere il gene imputato o colpire i meccanismi di lettura ed espressione, ma questo comportava diversi limiti in termini sia di efficacia sia di sicurezza. La nuova tecnica permetterà invece di silenziare i geni in maniera più sicura ed efficace, con applicazioni che vanno dalla cura di patologie causate da geni mutati alla modifica delle cellule del sistema immunitario per l’immunoterapia dei tumori. Il lavoro è stato condotto dal gruppo di Regolazione epigenetica e modificazione mirata del genoma guidato da Angelo Lombardo, sostenuto da finanziamenti di Fondazione TELETHON, Unione europea e ministero della Salute. I primi autori dello studio sono Angelo Amabile e Alessandro Migliara, rispettivamente neo-dottorato e dottorando presso l’università Vita-Salute San Raffaele. Coordinatore insieme a Lombardo, ricercatore del Sr-Tiget e della Vita-Salute, il direttore del Sr-Tiget e docente dell’ateneo, Lugi Naldini. L’équipe ha sintetizzato delle proteine artificiali capaci di riconoscere il gene bersaglio voluto, e di depositarvi sopra delle modifiche epigenetiche che lo rendano non più leggibile. Le modifiche epigenetiche – ricordano i ricercatori – sono usate normalmente dalle cellule per definire quali geni utilizzare per il proprio funzionamento. A parità di patrimonio genetico, infatti, le cellule possono specializzarsi in funzioni molto diverse, a seconda che siano per esempio cellule del cuore, del cervello o della pelle. Le modifiche epigenetiche sono tramandabili alle cellule figlie durante la replicazione cellulare, un processo che non altera la sequenza originale del Dna. “La differenza tra spegnere un gene con una modifica genetica e una epigenetica – riassumono gli scienziati – è un po’ la stessa che c’è tra strappare una pagina da un manuale di istruzioni e coprirne le righe di testo“. “Le cellule usano quotidianamente l’epigenetica per regolare l’espressione dei geni anche in base al progredire dello sviluppo dell’organismo e agli stimoli ricevuti dall’ambiente – riferisce Lombardo – Ad esempio, durante lo sviluppo embrionale l’epigenetica serve per spegnere i geni che non saranno più necessari nella vita adulta. Nel nostro lavoro abbiamo ‘copiato’ i processi epigenetici attivi durante lo sviluppo embrionale indirizzandoli sui geni di nostro interesse, ottenendone così un silenziamento mirato e permanente“. “Questo studio apre nuove prospettive per la terapia delle malattie in cui l’espressione di un gene mutato è dannosa per il paziente, le cosiddette malattie ereditarie dominanti“, commenta Naldini. Ma non solo: gli interruttori epigenetici potrebbero essere sfruttati anche per ‘spegnere’ uno o più geni coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria. Ad esempio per rendere i globuli bianchi più aggressivi contro le cellule del cancro, oppure invisibili alle naturali difese del paziente al quale vengono trapiantati, che altrimenti li attaccherebbero provocando un rigetto. “L’uso del silenziamento genico nell’immunoterapia dei tumori è già in corso di sperimentazione sull’uomo usando però tecniche più invasive di editing del Dna – osserva il direttore del Sr-Tiget – e potrebbe ricevere una ulteriore spinta dalla disponibilità di questa nuova tecnica epigenetica, verosimilmente meglio tollerata e più sicura“. Infine – concludono gli studiosi – la stessa tecnologia potrebbe essere utilizzata per riaccendere geni spenti durante lo sviluppo e compensare il difetto di quelli espressi nelle cellule adulte. Una prospettiva potenzialmente utile ad esempio per l’anemia falciforme o la talassemia, in cui i geni che codificano per l’emoglobina, la proteina che lega l’ossigeno al sangue, sono mutati e causano la malattia. In questi casi, riaccendere i geni dell’emoglobina fetale potrebbe offrire una nuova strategia terapeutica.
Ricerca, Telethon: nuovi interruttori per far tacere i geni mutati
