Due fratellini accomunati dallo stesso destino. Un team di medici che dopo averli conosciuti sposa la missione di dare un nome alla patologia complessa e sconosciuta che li ha portati alla morte. E’ la genesi di una scoperta italiana che si è guadagnata le pagine di una rivista scientifica internazionale: ‘The Journal of Experimental Medicine’. Stefano Volpi, ricercatore dell’Istituto Giannina Gaslini di Genova, in collaborazione con le università di Harvard e Losanna, ha dimostrato che all’origine di una nuova sindrome che causa displasia ossea e immunodeficienza ci sono mutazioni del gene Extl3. E’ servito un lungo lavoro d’indagine, spiegano dal Gaslini, compiuto in gran parte grazie alla perseveranza di Volpi, giovane ricercatore dell’Istituto che ha lavorato diversi anni Oltreoceano nel laboratorio di Harvard e, a seguire, nell’ateneo di Losanna, dove ha avuto la possibilità di avvalersi di tecniche molto avanzate, come la riprogrammazione cellulare e lo studio delle alterazioni del gene nello zebrafish. L’idea dello studio nasce alcuni anni fa, quando la dottoressa Maja Di Rocco, responsabile dell’Unità operativa malattie rare del Gaslini, ha seguito tra il 2008 e il 2011 due fratellini con una malattia sconosciuta, caratterizzata principalmente da malformazioni ossee (displasia scheletrica) e immunodeficienza primitiva, cioè un malfunzionamento del sistema immunitario che rende molto suscettibili alle infezioni. Purtroppo i 2 piccoli sono morti nel primo anno di vita per la severità della patologia. Per cercare di capire la causa, Di Rocco discute il caso con Andrea Superti-Furga, dell’università di Losanna, riferimento europeo per le malattie dello scheletro. Escluse le cause note di malattie simili, l’esperto si mette a studiare l’intero Dna dei pazienti e identifica la mutazione in quello che sembrava il gene più probabilmente responsabile della malattia. Per verificare l’ipotesi è stato coinvolto nello studio Luigi Daniele Notarangelo, dell’ospedale pediatrico dell’università di Harvard a Boston, tra i massimi esperti mondiali di immunodeficienze, che ha incaricato Volpi, suo ricercatore, che proveniva proprio dall’ospedale Gaslini, di seguire il progetto di ricerca. “Per trovare la connessione abbiamo usato 2 approcci innovativi – spiega Volpi – abbiamo riprogrammato le cellule della pelle del paziente facendole diventare cellule staminali (iPs) e da queste abbiamo ricreato in laboratorio le cellule del sistema immunitario, per scoprirne i difetti. In seguito abbiamo studiato il deficit di quel gene in un modello di pesce tropicale – lo zebrafish – che essendo trasparente durante lo sviluppo, permette di vedere gli organi in formazione“. Il meccanismo scoperto? “Il gene che non funziona – chiarisce Volpi – cambia la struttura di alcune proteine coinvolte nei segnali di crescita necessari per il corretto sviluppo delle ossa, dei linfociti e del timo, organo in cui maturano i linfociti. Nei pazienti questi segnali non funzionano più come dovrebbero, e causano un blocco nello sviluppo delle ossa e dei linfociti con conseguente malfunzionamento del sistema immunitario“. “Al Gaslini ho seguito direttamente i pazienti con le dottoresse Maja Di Rocco e Antonella Buoncompagni – racconta il direttore scientifico del Gaslini, Alberto Martini – Insieme siamo riusciti a unire gli sforzi di diversi gruppi internazionali di altissimo livello per raggiungere la diagnosi di una malattia fino ad ora sconosciuta e, una volta diagnosticata, capirne le cause“. La difficoltà di studi come questo si riflette sia nel numero elevato di gruppi con esperienze complementari reclutati – Genova, Brescia, Losanna, Boston, New York, Toronto, San Francisco, Los Angeles – sia nel tempo richiesto, più di 5 anni di lavoro, fanno notare dall’Istituto. “Giungere alla diagnosi di una malattia genetica – conclude Di Rocco – permette, anche attraverso il confronto con i casi analoghi descritti nel mondo, di ipotizzare l’evoluzione clinica e di conoscere le terapie efficaci, già sperimentate. Arrivare a capire i meccanismi responsabili della malattia, come tutti gli studi di base, rappresenta un mattone indispensabile per lo sviluppo futuro di nuovi metodi diagnostici e nuove terapie“.
