Grandi prospettive da uno studio pubblicato su Nature Communications, condotto da ricercatori dell’Istituto Superiore di Sanità, guidati da Pietro Pichierri e Annapaola Franchitto, in collaborazione con i colleghi dell’Università dell’Iowa, coordinati da Maria Spies.
Gli scienziati italiani hanno scoperto il ruolo di una proteina che aiuta le cellule a moltiplicarsi, come accade per la proliferazione dei tumori: “RAD52” potrebbe diventare un bersaglio di nuove terapie antitumorali, perché inibendola si potrebbe bloccare la proliferazione delle cellule malate e/o impedire che i tumori acquisiscano resistenze farmacologiche.
“Come spesso accade nella ricerca – spiega Pichierri – un elemento già conosciuto per altre funzioni o in altre dinamiche cellulari si rivela poi fondamentale in meccanismi non indagati fino a quel momento. La proteina RAD52, infatti, era precedentemente conosciuta per svolgere un ruolo accessorio in uno dei sistemi di riparazione delle doppie rotture al Dna, ma ci siamo accorti in questo studio che svolge una funzione rilevante durante la replicazione del Dna, quando i sistemi possono trovare ostacoli e bloccarsi. Durante ogni ciclo di replicazione del Dna, le cellule sperimentano molte situazioni durante le quali i singoli apparati che svolgono il processo di duplicazione incontrano delle difficoltà che ne bloccano la progressione. In queste situazioni, le cellule devono poter risolvere il blocco, evitando di accumulare danni al Dna che possono dare origine a dei riarrangiamenti nei cromosomi“. Questi meccanismi “sono rilevanti anche per la biologia dei tumori, perché le cellule tumorali sono caratterizzate da un livello molto alto di problemi in replicazione, legati all’elevato tasso di proliferazione scatenato a seguito dell’attivazione degli oncogeni. Inoltre, mutazioni in questi meccanismi di salvataggio della replicazione causano nei tumori fenomeni di resistenza o sensibilità a specifici trattamenti chemioterapici. Quindi identificare questi meccanismi e capire quali sono attivati in ciascun tipo tumorale può aiutare a definire approcci terapeutici più appropriati e target terapeutici specifici“.
Quando le cellule si moltiplicano, da ogni singola cellula se ne formano due: la fase è preceduta dalla formazione di una doppia copia del DNA cellulare attraverso un processo di replicazione in cui la doppia elica si apre e viene copiata in due doppie eliche identiche che finiranno poi nelle cellule “figlie”. Se il procedimento non avviene come previsto, durante la copia del DNA dei “sistemi di sicurezza” fermano la replicazione e quindi la moltiplicazione cellulare, evitando che si formino cellule con DNA danneggiato o alterato (che può portare al tumore). Al contempo esistono dei “sistemi di salvataggio” che, in caso di errori durante la copia del DNA, consentono la prosecuzione del processo di copiatura.
Quando i sistemi di replicazione incontrano ostacoli che li farebbero bloccare, “RAD52 svolge un ruolo di gatekeeper – precisa Eva Malacaria, primo autore del lavoro – ovvero di ‘portiere’ molecolare, in grado di legarsi alla forcella di replicazione e di indurne un cambiamento di conformazione che chiude l’accesso ad altri fattori che, se caricati sulla forcella di replicazione in maniera non controllata, possono determinare fenomeni di degradazione patologica del Dna appena replicato. Questo meccanismo è del tutto inatteso e rappresenta un sistema di protezione completamente nuovo rispetto ai sistemi conosciuti”. In assenza di questo portiere molecolare, le cellule diventano meno capaci di proteggere gli apparati di replicazione e alla fine sono costrette a utilizzare dei sistemi post-replicativi per potersi dividere correttamente. Ma non è tutto. “I sistemi che compensano la perdita della proteina o la sua inibizione – conclude Franchitto – coinvolgono la proteina RAD51, che assieme a BRCA2, uno dei geni di predisposizione al tumore al seno, è necessaria alla vitalità delle cellule deficienti di RAD52. Questo ruolo pone le basi per l’utilizzo degli inibitori di RAD52 come target therapy in tutti i tumori con espressione ridotta di RAD51 o BRCA2″.
L’ipotesi degli esperti è che in tumori con ridotta presenza di BRCA2 si potrebbe attaccare RAD52 per fermare la crescita tumorale.