I trattamenti basati sul blocco dei checkpoint immunitari, noti come ICB, hanno rivoluzionato il trattamento di numerosi tumori avanzati. Tuttavia, l’efficacia di queste terapie si è stabilizzata a causa della resistenza che i linfociti infiltranti il tumore (TIL) sviluppano, riducendo la loro capacità di combattere le cellule tumorali. La ricerca di metodi per sconfiggere questa resistenza e stimolare i TIL affinché possano distruggere le cellule tumorali è un obiettivo fondamentale per gli oncologi. Un aspetto complicato, però, è che qualsiasi intervento deve essere effettuato in condizioni particolari: l’ambiente circostante il tumore è quasi privo di ossigeno, una condizione chiamata ipossia, che si verifica a causa della rapida crescita tumorale e della scarsità di ossigeno fornito dalla vascolatura tumorale anomala.
Un team di ricercatori dell’Università dell’Alabama a Birmingham, guidato da Lewis Zhichang Shi, MD, Ph.D., ha appena svelato un importante meccanismo cellulare, dimostrando per la prima volta che la proteina HIF1 nelle cellule T è fondamentale per l’induzione dell’interferone gamma (IFN-γ) in condizioni di ipossia, come si legge in uno studio pubblicato su Nature Communications. È noto che l’IFN-γ gioca un ruolo cruciale nell’attivare la capacità delle cellule T di uccidere le cellule tumorali. Inoltre, è stato scoperto che la glicolisi, un metabolismo alternativo che fornisce energia alle cellule quando manca l’ossigeno, è altrettanto essenziale per stimolare la produzione di IFN-γ nelle cellule T.
“E’ interessante notare che, in condizioni normali di ossigeno nel corpo, chiamate normossia, l’induzione di IFN-γ e la glicolisi nelle cellule T non sono mediate da HIF1, un regolatore primario della glicolisi, ma dal suo bersaglio a valle ampiamente considerato, LDHa, come riportato in uno studio iniziale di un altro gruppo“, ha spiegato Shi, professore presso il Dipartimento di radioterapia dell’UAB. “Tuttavia, non si sapeva, in condizioni di ipossia, se e come HIF1 regolasse l’induzione di IFN-γ e la glicolisi nelle cellule T“.
Il team di ricerca ha dimostrato che HIF1 è essenziale per l’attivazione della glicolisi e la produzione di IFN-γ nelle cellule T sottoposte a ipossia. HIF1 è una subunità di HIF, il fattore inducibile dall’ipossia, che svolge un ruolo cruciale nelle risposte cellulari all’assenza di ossigeno. I ricercatori hanno convalidato questo risultato utilizzando modelli genetici di topi, analisi del flusso metabolico con tracciamento del glucosio marcato con 13C e approcci farmacologici. Nei topi e nelle cellule T umane, hanno osservato che l’eliminazione di HIF1 nelle cellule T impediva la transizione del metabolismo da catabolico ad anabolico, sopprimendo così la glicolisi anaerobica e l’induzione di IFN-γ.
Inoltre, l’inibizione farmacologica della glicolisi nelle cellule T in condizioni di ipossia impediva la produzione di IFN-γ, confermando il ruolo fondamentale di HIF1 in questa reazione metabolica.
Superare la resistenza alla terapia ICB
Al contrario, la stabilizzazione di HIF1, eliminando un regolatore negativo di HIF1, ha aumentato la produzione di IFN-γ in condizioni di ipossia. I ricercatori hanno anche osservato che le cellule T ipossiche senza HIF1 erano meno capaci di uccidere le cellule tumorali in laboratorio. In modelli animali, i topi con delezione di HIF1 nelle cellule T non rispondevano alla terapia con ICB. Successivamente, il team ha individuato un modo per superare questa resistenza alla terapia ICB, dimostrando che la delezione di HIF1 riduceva significativamente l’attività glicolitica nelle cellule T, causando una carenza di acetil-CoA e attenuando la morte cellulare indotta dall’attivazione (AICD).
“Abbiamo mostrato che la perdita di HIF1 riduce la glicolisi nelle cellule T ipossiche, riducendo l’acetil-CoA intracellulare e indebolendo la capacità delle cellule T di distruggere i tumori. Ma ripristinando l’acetil-CoA attraverso l’integrazione di acetato, siamo riusciti a riattivare l’AICD e salvare la produzione di IFN-γ“, ha dichiarato Shi.
Nel vivo, l’integrazione di acetato si è rivelata un approccio efficace per bypassare la resistenza agli ICB nei topi portatori di tumore con delezione di HIF1 nelle cellule T. Quando a questi topi è stata somministrata un’integrazione di acetato seguita da terapia ICB combinata, si è osservato un miglioramento significativo della risposta terapeutica, con una potente soppressione della crescita tumorale e una riduzione del peso del tumore.
Un nuovo approccio per i TIL
“I TIL e le cellule tumorali utilizzano gli stessi percorsi metabolici per la loro crescita e funzione e co-vivono nei microambienti tumorali metabolicamente difficili, caratterizzati da ipossia e scarsa nutrizione, il che li pone in un feroce tiro alla fune metabolico“, ha affermato Shi. “Come inclinare questa battaglia metabolica a favore dei TIL sarebbe fondamentale, e abbiamo dimostrato che l’integrazione di acetato ha ripristinato la produzione di IFN-γ nei TIL con delezione di HIF1 e ha superato la resistenza all’ICB derivante dalla perdita di HIF1 nelle cellule T“.
“Il nostro studio, insieme a un primo rapporto di altri, mostra in modo convincente che la funzione HIF1 compromessa nelle cellule T è un importante meccanismo intrinseco di resistenza terapeutica agli ICB, come anti-CTLA-4 e anti-PD-1/L1“, ha concluso Shi.
La scoperta potrebbe aprire la strada a nuove strategie terapeutiche per superare la resistenza ai trattamenti contro il cancro, in particolare per quanto riguarda l’uso dei TIL nelle terapie immunologiche avanzate.