Un team di ricercatori del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ), dell’Istituto per le cellule staminali di Heidelberg HI-STEM e dell’NCT Heidelberg ha ottenuto un risultato storico nella lotta contro le metastasi del cancro al seno. Per la prima volta, gli scienziati sono riusciti a coltivare organoidi tumorali stabili direttamente da campioni di sangue di pazienti affetti da questa malattia. Grazie a questi mini-tumori, i ricercatori sono stati in grado di decifrare un percorso di segnalazione molecolare che assicura la sopravvivenza delle cellule tumorali e la loro resistenza alla terapia. “Con questa conoscenza, siamo stati in grado di sviluppare un approccio per eliminare specificamente queste cellule tumorali negli esperimenti di laboratorio“, ha dichiarato il team.
Le metastasi, che rappresentano un pericolo grave per la salute, sono il risultato della diffusione delle cellule tumorali verso organi vitali come fegato, polmoni o cervello, e sono spesso difficili da trattare. Nonostante i progressi nella cura del cancro al seno negli ultimi decenni, le metastasi restano un ostacolo significativo, poiché spesso rispondono solo temporaneamente ai trattamenti. Questo nuovo studio, pubblicato su Nature Cancer, si concentra proprio su questo problema. Le metastasi si sviluppano quando le cellule tumorali si staccano dal tumore primario e viaggiano attraverso il flusso sanguigno verso altri organi, dove danno vita a nuove formazioni tumorali. Le cellule tumorali circolanti (CTC) sono particolarmente difficili da individuare e si nascondono tra miliardi di altre cellule nel sangue.
Andreas Trumpp, responsabile di una divisione di ricerca presso il DKFZ e direttore di HI-STEM, aveva già dimostrato anni fa che solo alcune di queste cellule sono in grado di formare metastasi in altri organi. Queste cellule, note come “cellule germinali” di metastasi, sono particolarmente resistenti alla terapia e molto difficili da isolare. “Questo rende difficile sviluppare nuove terapie mirate che attacchino direttamente le cellule che danno inizio alle metastasi“, ha spiegato Trumpp. “Tuttavia, se capissimo come queste cellule sopravvivono alla terapia iniziale e cosa determina la loro resistenza, potremmo affrontare la formazione di metastasi del cancro al seno alla radice e forse un giorno persino prevenirle“, ha aggiunto Roberto Wurth, primo autore dell’articolo e membro del laboratorio di Trumpp.
Utilizzando campioni di sangue prelevati dai pazienti, il team è riuscito a moltiplicare le CTC e a coltivarle come organoidi tumorali stabili. Fino a oggi, la creazione di organoidi tumorali richiedeva un processo complesso e lungo che comportava l’introduzione delle CTC in topi immunodeficienti. Grazie a questo nuovo metodo, i ricercatori sono riusciti a ottenere una coltivazione diretta delle CTC, che può essere ripetuta in diverse fasi della malattia. I mini-tumori specifici per il paziente, ottenuti da campioni di sangue, sono ideali per studiare i meccanismi molecolari che permettono ai tumori di resistere alla terapia, offrendo anche la possibilità di testare rapidamente l’efficacia di farmaci antitumorali già esistenti. Nel contesto dello studio clinico CATCH (ClinicalTrials.gov ID: NCT05652569) presso l’NCT Heidelberg, si sta analizzando la diversità genetica delle cellule tumorali mammarie dei pazienti.
Grazie a questa coltivazione riuscita, il team di Trumpp, in collaborazione con gli esperti dello studio CATCH, ha identificato un percorso di segnalazione chiave che sostiene la crescita e la sopravvivenza delle CTC nel sangue. La proteina NRG1 (neuregulina 1) agisce come “carburante” vitale, legandosi al recettore HER3 sulle cellule tumorali e attivando insieme al recettore HER2 percorsi di segnalazione che stimolano la crescita e la sopravvivenza delle cellule. Tuttavia, anche quando questo “carburante” si esaurisce o i recettori vengono bloccati dai farmaci, le cellule riescono a trovare nuove vie per sopravvivere. “Con l’aiuto di tali ‘bypass’, i tumori reagiscono alle influenze esterne, come le terapie mirate contro HER2. Questo è un meccanismo cruciale nello sviluppo della resistenza alla terapia“, ha spiegato Roberto Wurth.
I ricercatori hanno dimostrato che un blocco combinato delle vie di segnalazione NRG1-HER2/3 e FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti 1) può effettivamente fermare la proliferazione delle cellule tumorali e indurre la loro morte. “La possibilità di coltivare CTC dal sangue di pazienti con cancro al seno come organoidi tumorali in laboratorio in diversi momenti è una svolta decisiva. Ciò rende molto più facile indagare su come le cellule tumorali diventino resistenti alle terapie“, ha concluso Andreas Trumpp. Grazie a questo approccio, il team ha posto le basi per sviluppare trattamenti innovativi che possano mirare specificamente alle cellule tumorali resistenti, aprendo la strada a terapie personalizzate che potrebbero ridurre o addirittura impedire lo sviluppo di metastasi fin dall’inizio.
Tuttavia, prima che questo metodo possa essere utilizzato per trattare i pazienti con cancro al seno, sarà necessario testarlo ulteriormente in studi clinici.