Un recente studio pubblicato su Nature ha rivelato un legame sorprendente tra il metabolismo del ferro e la determinazione del sesso nei mammiferi. I ricercatori guidati da Makoto Tachibana (Osaka University) hanno dimostrato che una carenza di ferro durante la gravidanza può alterare l’espressione del gene Sry — il gene chiave per lo sviluppo del testicolo — provocando una femminilizzazione in un piccolo numero di embrioni geneticamente maschi (XY) nei topi. In condizioni normali, il gene Sry, situato sul cromosoma Y, avvia lo sviluppo dei testicoli negli embrioni XY. Questo processo è strettamente regolato e dipende da modificazioni epigenetiche. Un enzima chiave in questa regolazione è KDM3A, una demetilasi che rimuove i gruppi metile repressivi da specifiche regioni del DNA, consentendo l’attivazione di Sry. Tuttavia, KDM3A necessita del ferro bivalente (Fe²⁺) per funzionare correttamente.
Ferro e differenziazione sessuale: gli esperimenti
Lo studio di Okashita et al. ha seguito un approccio multidimensionale:
- Analisi molecolare: durante il periodo critico della determinazione del sesso (giorno embrionale E11.5 nei topi), è stata osservata una maggiore espressione dei geni legati all’accumulo e produzione di Fe²⁺ nelle cellule gonadiche NR5A1⁺, responsabili della decisione sessuale. Queste includevano Tfrc (TFR1), Scara5, Steap3, Slc11a2, Ncoa4 e Hmox1.
- Colture cellulari: riducendo i livelli di ferro al 40% in cellule coltivate, l’espressione di Sry è stata quasi completamente soppressa, e sono comparsi marcatori genetici ovarici anche in gonadi XY.
.Modelli in vivo:
- Carenza di ferro a breve termine: madri sono state trattate con un farmaco chelante del ferro. Tra 72 nati XY, 5 hanno mostrato caratteristiche femminili (quattro con ovaie bilaterali, uno con un’ovaia e un testicolo).
- Carenza di ferro a lungo termine + mutazione di Kdm3a: l’effetto non si manifestava con la sola dieta povera di ferro, ma diventava evidente se associato a una mutazione parziale di Kdm3a, portando alla femminilizzazione di 2 su 43 embrioni XY.
Il meccanismo molecolare: il ferro attiva l’espressione di Sry
Il legame tra ferro e espressione di Sry risiede nell’attività della KDM3A, che dipende dal ferro per rimuovere i gruppi metile repressivi (H3K9me2) nel promotore di Sry. In condizioni di carenza di ferro — o per delezione del gene Tfrc che regola l’importazione di ferro nella cellula — i livelli di Fe²⁺ calano, KDM3A non riesce ad agire, e Sry rimane silenziato. Questo impedisce lo sviluppo dei testicoli, indirizzando le gonadi XY verso un fenotipo femminile.
Implicazioni più ampie e prospettive
Questo studio rappresenta uno dei primi esempi di come un fattore metabolico ambientale — in questo caso la disponibilità di ferro — possa interferire con un processo ritenuto rigidamente determinato dal patrimonio genetico. Il sistema sessuale dei mammiferi, a lungo considerato isolato dalle influenze ambientali grazie all’ambiente protetto dell’utero e alla presenza del cromosoma Y, si rivela invece più sensibile del previsto.
Anche se gli effetti sono stati osservati solo in una piccola percentuale degli embrioni XY, il fenomeno ha implicazioni significative per la comprensione della variabilità sessuale e per l’influenza della nutrizione materna sullo sviluppo embrionale. Gli autori sottolineano che non ci sono ancora prove dirette che simili fenomeni avvengano anche negli esseri umani, ma lo studio apre la strada a nuove ricerche su come carenze nutrizionali in gravidanza possano influenzare il destino sessuale dei feti.
La scoperta di un legame tra ferro e determinazione del sesso nei mammiferi getta nuova luce sulla complessa interazione tra genetica, epigenetica e ambiente. In un’epoca in cui la medicina prenatale e la nutrizione materna sono oggetto di crescente attenzione, questi risultati suggeriscono che micronutrienti come il ferro potrebbero giocare un ruolo inaspettato nel determinare tratti fondamentali come il sesso.