Una svolta senza precedenti arriva dalle pagine di Nature Medicine: una terapia genica monodose, finora approvata solo sotto i due anni di età, mostra un beneficio significativo anche in bambini più grandi e adolescenti affetti da atrofia muscolare spinale (SMA). Lo studio di fase 3 STEER apre la strada a un possibile cambiamento radicale nelle strategie terapeutiche per una popolazione finora priva di opzioni risolutive. La SMA è una malattia genetica rara che provoca debolezza muscolare progressiva per la mancanza della proteina SMN, essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni. Nei soggetti al di sopra dei due anni, le terapie disponibili rallentano la progressione della malattia ma richiedono somministrazioni costanti, talvolta per tutta la vita. Onasemnogene abeparvovec, una terapia genica capace di ripristinare la produzione della proteina SMN con una sola somministrazione, rappresentava un’opportunità teorica straordinaria, ma fino a oggi non vi erano prove solide sulla sua efficacia nei pazienti più grandi.
Lo studio STEER: come è stato condotto e chi ha partecipato
Lo studio STEER è un trial di fase 3, multicentrico, randomizzato, controllato con procedura placebo e in doppio cieco, della durata di 52 settimane. Ha coinvolto 126 partecipanti distribuiti in 14 Paesi, con età compresa tra i 2 e i 18 anni, tutti in grado di sedersi autonomamente ma senza aver mai acquisito la capacità di camminare da soli. I gruppi di trattamento risultavano ben bilanciati per età, numero di copie del gene SMN2 e punteggi motori basali. Settantacinque partecipanti hanno ricevuto la terapia genica per via intratecale, mentre cinquantuno sono stati sottoposti a una procedura placebo. Le analisi supplementari confermano la correttezza della randomizzazione e l’assenza di differenze clinicamente rilevanti tra i gruppi iniziali.
Un miglioramento motorio significativo: i risultati dell’endpoint primario
Il principale indicatore di efficacia era la variazione nel punteggio HFMSE, una scala che misura 33 abilità motorie, tra cui la capacità di sedersi, sollevarsi, mantenere posture e compiere movimenti complessi. I risultati mostrano un chiaro vantaggio del trattamento: dopo un anno, il gruppo che ha ricevuto la terapia genica ha ottenuto un miglioramento medio di 2.39 punti, mentre il gruppo placebo ha mostrato un incremento minimo di 0.51 punti.
Oltre all’endpoint primario: progressi anche nella funzione degli arti superiori
Anche la scala RULM, che valuta la funzionalità degli arti superiori e la destrezza fine, ha mostrato un miglioramento più consistente nel gruppo trattato rispetto al placebo. L’incremento medio è stato di 2.44 punti contro 0.92 del gruppo di controllo, con un vantaggio netto di 1.52 punti (p = 0.0122). Questi risultati suggeriscono un beneficio concreto in attività quotidiane come afferrare oggetti, sollevare le braccia o manipolare strumenti.
L’efficacia nelle diverse fasce d’età: una sorpresa anche per gli adolescenti
Le analisi per sottogruppi mostrano un quadro particolarmente interessante. Nei bambini tra 2 e 5 anni, il trattamento ha prodotto un miglioramento medio di 3 punti, a fronte di un incremento di 1.56 nel gruppo placebo. Sebbene questi risultati non abbiano raggiunto la significatività statistica all’interno della strategia predefinita dello studio, la tendenza è favorevole e coerente con il naturale sviluppo motorio atteso in questa fascia d’età.
Nei bambini più grandi e negli adolescenti tra 5 e 18 anni, invece, l’effetto appare ancora più rilevante. Il gruppo trattato ha mostrato un miglioramento di 1.60 punti, mentre il gruppo placebo ha registrato un peggioramento di 0.86 punti. La differenza di 2.45 punti assume una forte valenza clinica, soprattutto considerando che i pazienti con SMA oltre i cinque anni tendono a perdere circa 2 punti HFMSE all’anno in assenza di trattamento.
Profilo di sicurezza: effetti collaterali gestibili e simili al placebo
I dati di sicurezza emersi dallo studio mostrano un quadro rassicurante. L’incidenza di eventi avversi, di eventi avversi gravi e di eventi avversi di speciale interesse è risultata simile nei due gruppi. Le alterazioni dei valori epatici sono state nella maggior parte dei casi lievi e transitorie, e le variazioni significative delle transaminasi sono state rare e gestite con terapia corticosteroidea quando necessario.
Un aspetto degno di nota riguarda la comparsa di sintomi sensoriali compatibili con una possibile neuropatia dei gangli dorsali in due partecipanti del gruppo trattato, un fenomeno simile a quanto osservato negli studi preclinici sugli animali. I sintomi, tuttavia, sono migliorati nel tempo e non hanno comportato interruzioni immediate del trattamento, se non in un caso in cui i criteri di prosecuzione dello studio non erano più rispettati.
Perché questo studio è destinato a cambiare la storia clinica della SMA
I risultati dello studio STEER dimostrano per la prima volta che una singola somministrazione intratecale di onasemnogene abeparvovec può produrre benefici concreti anche oltre la soglia dei due anni, ampliando notevolmente lo scenario terapeutico della SMA. Non solo il trattamento ha stabilizzato o migliorato le abilità motorie, ma lo ha fatto in una popolazione che normalmente andrebbe incontro a un peggioramento continuo.
L’efficacia precoce, la stabilità del miglioramento e il profilo di sicurezza accettabile suggeriscono che questa terapia possa rappresentare una reale alternativa alle terapie croniche attualmente disponibili. Le famiglie coinvolte nello studio hanno sottolineato come anche piccoli progressi siano percepiti come enormemente significativi, considerato il decorso naturale della malattia.
Resta fondamentale proseguire con il follow-up a lungo termine, come previsto dal programma di estensione dello studio, per comprendere appieno la durata del beneficio e monitorare eventuali effetti tardivi. Tuttavia, le evidenze attuali aprono la porta a una potenziale espansione delle indicazioni terapeutiche e offrono una nuova prospettiva di qualità di vita per migliaia di famiglie nel mondo.