La ricerca medica globale ha compiuto passi da gigante nello sviluppo di farmaci a base di mRNA (acido ribonucleico, in cui la lettera “m” indica il ruolo di “messaggero”). I loro principi attivi sono in grado di trasportare all’interno delle cellule il progetto di una proteina, ovvero la sua informazione genetica. Questa tecnologia d’avanguardia trova l’applicazione medica più rilevante in vaccini, terapie cellulari e geniche, che rappresentano trattamenti altamente efficaci per contrastare le malattie infettive, i disordini genetici o il cancro. Nonostante lo straordinario potenziale terapeutico, l’attuale capacità produttiva non riesce a tenere il passo con una domanda di mercato in costante crescita. La fabbricazione di questi componenti innovativi è infatti estremamente complessa, rallentata da frequenti controlli manuali e passaggi intermedi laboriosi.
Una svolta tecnologica per superare i limiti produttivi
Per rispondere a questa urgenza e ridefinire i paradigmi industriali del settore biologico, i ricercatori appartenenti a ben sette istituti Fraunhofer hanno unito le proprie forze nel progetto RNAuto. Il risultato di questa sinergia scientifica è una soluzione rivoluzionaria: un sistema di produzione modulare, completamente automatizzato e controllato digitalmente. Rispetto ai metodi convenzionali utilizzati finora, questa nuova tecnologia permette di fabbricare i terapeutici a base di mRNA con una velocità molte volte superiore, consentendo al contempo di ottenere quantità decisamente maggiori di prodotto in un unico ciclo di lavorazione.
Il coordinamento del progetto RNAuto è stato affidato a Ulrike Köhl, stimata esperta in immuno-oncologia e direttrice del Fraunhofer Institute for Cell Therapy and Immunology IZI di Lipsia. Facendo leva su una pluriennale esperienza maturata in numerosi progetti passati, i team di ricerca del Fraunhofer IZI hanno messo in campo una profonda competenza nel design biologico molecolare e nello sviluppo di bioprocessi per farmaci di nuova generazione. L’intera operazione ha portato alla nascita di metodologie d’avanguardia pronte a essere trasferite alla produzione su larga scala. Come spiega la biologa molecolare Sandy Tretbar: “Tra le altre cose, il progetto ha prodotto un processo di alta qualità per lo sviluppo dell’mRNA per le terapie cellulari e geniche“.
Capsule protettive su misura e processi in flusso continuo
La natura stessa dei principi attivi basati sull’mRNA comporta sfide tecniche notevoli: queste molecole sono infatti estremamente sensibili e tendono a degradarsi molto rapidamente se esposte all’ambiente esterno. Per ovviare al problema, vengono racchiuse all’interno di una capsula lipidica protettiva. La struttura molecolare di queste nanoparticelle lipidiche è volutamente simile a quella delle membrane cellulari, un accorgimento fondamentale che permette loro di fondersi efficacemente con le cellule umane e rilasciare al loro interno il principio terapeutico in modo sicuro.
All’interno dell’innovativo impianto di screening sviluppato dai ricercatori, un avanzato micromixer viene impiegato per formulare continuamente e in condizioni rigorosamente controllate le molecole di mRNA insieme ai lipidi, trasformandole nelle sopracitate nanoparticelle lipidiche. Una volta create, le particelle vengono stabilizzate in soluzione, neutralizzate e infine sottoposte a filtrazione. L’intero processo genera il prodotto finale in un unico percorso continuo direttamente accanto alla linea di produzione, eliminando del tutto le interruzioni e i lunghi controlli intermedi che caratterizzavano i vecchi sistemi industriali.
Il controllo di qualità in tempo reale basato sul gemello digitale
La vera rivoluzione digitale del sistema risiede nella gestione dei dati e nel monitoraggio costante. A ogni singolo componente della struttura è assegnato un gemello digitale che ne custodisce e aggiorna tutti gli attributi tecnici. Durante la produzione, questo modello virtuale raccoglie in tempo reale le informazioni provenienti dai sensori integrati nel macchinario. I moduli tecnologici chiave di questo processo sono il micromixer, che funge da modulo di formulazione, e il sistema di analisi DLS (dynamic light scattering, ovvero diffusione dinamica della luce), che monitora la dimensione e la distribuzione delle nanoparticelle operando come un controllo di qualità integrato basato su sensori.
Questi specifici moduli sono stati progettati e forniti dal Fraunhofer Institute for Microengineering and Microsystems IMM. L’introduzione di un monitoraggio così sofisticato all’interno del bioprocesso elimina la necessità di interrompere la marcia dell’impianto per raccogliere e analizzare manualmente i campioni in laboratorio. Come chiarisce il ricercatore Rolf Hendrik van Lengen del Fraunhofer Institute for Experimental Software Engineering IESE: “Tutti i dati di processo vengono sistematicamente registrati e memorizzati in una documentazione digitale strutturata, stabilendo una solida base per l’ottimizzazione guidata dai dati dei cicli di produzione successivi“.
Flessibilità modulare e scalabilità commerciale
L’architettura del sistema non è solo orientata alla velocità, ma fa della versatilità il suo principale punto di forza. Il prototipo fisico della macchina è stato materialmente costruito presso il Fraunhofer Institute for Production Technology IPT, dove gli ingegneri hanno implementato soluzioni ingegneristiche volte a garantire la massima adattabilità industriale dell’impianto. Come aggiunge Niels König del Fraunhofer Institute for Production Technology IPT, luogo in cui è stato costruito il prototipo del sistema: “Il design modulare del sistema consente un adattamento flessibile a nuovi bioprocessi e a diverse varianti di un principio attivo“.
Con il progetto RNAuto, la comunità scientifica ha saputo concentrarsi simultaneamente sull’ottimizzazione della qualità del prodotto e sull’efficienza della catena di montaggio, spianando la strada a una produzione automatizzata, rapida, scalabile ed estremamente economica. Un aspetto di primaria importanza riguarda la conformità normativa: gli standard pertinenti previsti dalle buone pratiche di fabbricazione (GMP) sono stati rigorosamente integrati e considerati in ogni singola fase della progettazione e della manifattura, assicurando il massimo livello di sicurezza e qualità senza scendere a compromessi terapeutici.
La neonata piattaforma tecnologica RNAuto si configura come lo strumento ideale per gli sviluppatori e i produttori farmaceutici che hanno la necessità di testare rapidamente varianti di un principio attivo nelle terapie cellulari e geniche, o che intendono validare un vaccino modificato avviando tempestivamente le relative serie di test clinici. Grazie a questo ecosistema flessibile, i laboratori Fraunhofer sono oggi in grado di offrire ai propri partner industriali bioprocessi personalizzati e soluzioni di manifattura dedicate, riducendo drasticamente i tempi necessari per portare sul mercato i nuovi trattamenti salvavita.
Questo storico traguardo è il risultato della cooperazione scientifica orchestrata da un consorzio di eccellenze che include il Fraunhofer Institute for Cell Therapy and Immunology IZI, il Fraunhofer Institute for Toxicology and Experimental Medicine ITEM, il Fraunhofer Institute for Microengineering and Microsystems IMM, il Fraunhofer Institute for Manufacturing Engineering and Automation IPA, il Fraunhofer Institute for Production Technology IPT, il Fraunhofer Institute for Experimental Software Engineering IESE, il Fraunhofer Institute for Microelectronic Circuits and Systems IMS e la branca specializzata in bioanalitica e bioprocessi Fraunhofer IZI-BB.