Una nuova e rara malattia genetica del neurosviluppo è stata identificata grazie a uno studio condotto su 9 pazienti appartenenti a 3 famiglie, 2 italiane e una francese. La scoperta, frutto della collaborazione tra l’IRCCS Oasi Maria SS. di Troina, l’Università degli Studi di Catania e l’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma, dimostra per la prima volta che la perdita di funzione di entrambe le copie del gene GIT1 è responsabile di una sindrome caratterizzata da microcefalia, alterazioni cerebrali, grave disabilità intellettiva, ritardo della crescita e tratti somatici distintivi. I risultati della ricerca sono stati pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica Brain, edita da Oxford University Press, e identificano GIT1 come un nuovo gene responsabile di malattia nell’uomo.
Lo studio
La sindrome è stata riconosciuta in 9 pazienti appartenenti a 2 famiglie italiane e una francese, accomunati da un quadro clinico che comprende microcefalia, anomalie cerebrali evidenziate alla risonanza magnetica, grave disabilità intellettiva, caratteristiche facciali ricorrenti, ritardo della crescita intrauterina e bassa statura. L’indagine ha preso avvio dall’attività clinica della dottoressa Pinella Failla e dei ricercatori dell’IRCCS Oasi Maria SS. di Troina, impegnati nello studio di una numerosa famiglia consanguinea con diversi componenti affetti da disabilità intellettiva. Successivamente sono stati individuati casi analoghi in una seconda famiglia italiana seguita dallo stesso Istituto e, grazie alla collaborazione con altri gruppi di ricerca, anche in una famiglia francese.
Il contributo della genetica
Determinante per la scoperta è stata l’integrazione tra studi di genetica familiare e tecnologie avanzate di sequenziamento del DNA. Un ruolo chiave è stato svolto dal professor Marco Fichera e dai biologi dei Laboratori di Genetica Medica dell’IRCCS Oasi di Troina e del Policlinico “G. Rodolico-San Marco” di Catania, che attraverso un’analisi di linkage estesa all’intero genoma hanno individuato la regione cromosomica coinvolta nella patologia, restringendo il campo d’indagine fino all’identificazione del gene GIT1 mediante sequenziamento dell’esoma.
Fondamentale anche il contributo del dottor Marco Tartaglia e del gruppo di ricerca dell’IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. Il team, che aveva individuato in modo indipendente GIT1 come candidato responsabile della nuova sindrome, ha confermato il ruolo causale delle varianti patogenetiche del gene attraverso studi funzionali in vitro e in vivo, utilizzando il modello sperimentale dello zebrafish.
Il meccanismo della malattia
Gli esperimenti hanno consentito di chiarire il meccanismo biologico alla base della sindrome. La perdita di funzione del gene GIT1 altera infatti la dinamica del citoscheletro, la struttura cellulare che regola forma, adesione e movimento delle cellule, determinando una riduzione dell’attività della proteina RAC1. Il modello zebrafish ha inoltre riprodotto anomalie dello sviluppo sovrapponibili a quelle osservate nei pazienti, rafforzando il legame causale tra il difetto genetico e il quadro clinico.
Le prospettive
L’identificazione di GIT1 come nuovo gene-malattia rappresenta un importante passo avanti nella diagnosi delle patologie rare del neurosviluppo. La scoperta consentirà infatti di riconoscere con maggiore precisione altri pazienti con caratteristiche cliniche analoghe, migliorando il percorso diagnostico, la consulenza genetica e la presa in carico delle famiglie.
La ricerca è stata realizzata nell’ambito delle attività dedicate ai pazienti privi di diagnosi della Rete IDEA, la rete pediatrica degli IRCCS finanziata dal Ministero della Salute, e dei progetti sostenuti dal Ministero stesso attraverso il Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR). Un contributo significativo è arrivato anche dalla piattaforma di ricerca congiunta tra l’Università degli Studi di Catania e l’IRCCS Oasi Maria SS. di Troina.