La capacità di studiare i disturbi cerebrali che insorgono prima della nascita ha compiuto un balzo in avanti senza precedenti. Uno studio scientifico dal titolo “Developmental xenocortication using human-derived organoids in mice“, appena pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature, illustra un nuovo metodo per far crescere tessuto cerebrale umano al di fuori dell’organismo superando del tutto i limiti storici delle tradizionali colture in vitro. La ricerca, guidata da Sergiu P. Pasca della Stanford University, annuncia la creazione di un modello avanzato basato sul trapianto di organoidi corticali umani all’interno di topi bioingegnerizzati. Questa complessa architettura offre un’opportunità del tutto unica per osservare come le alterazioni dei circuiti cerebrali tipicamente associate a malattie umane si manifestino in un sistema nervoso intatto e in via di sviluppo.
La creazione dei topi apalliali per superare i limiti in vitro
Lo studio della complessità del cervello umano è sempre stato fortemente ostacolato dall’inaccessibilità del tessuto cerebrale vivente per la manipolazione sperimentale. Sebbene i modelli basati su cellule staminali e organoidi coltivati in laboratorio abbiano permesso in questi anni di replicare alcuni aspetti isolati dello sviluppo neurologico, l’assenza di un afflusso sanguigno, di un’infiltrazione di cellule immunitarie e di connessioni sensoriali dirette ne ha limitato le potenzialità di maturazione. Precedenti tentativi di trapiantare questi organoidi nel cervello di ratti neonati si scontravano con un grave ostacolo fisico e biologico, dato che i neuroni dei roditori si sviluppano in tempi decisamente più rapidi rispetto a quelli umani, finendo per competere ferocemente per lo spazio e ostacolando di fatto la connettività del tessuto trapiantato. Per superare brillantemente questo limite costrittivo, i ricercatori hanno generato i cosiddetti topi “apalliali”, roditori immunodeficienti e geneticamente modificati affinché la quasi totalità della loro neocorteccia e del loro ippocampo non potesse formarsi durante le prime fasi dello sviluppo. L’assenza indotta di queste strutture ha lasciato una grande cavità nel cranio dei roditori, rivelatasi un ambiente straordinariamente ospitale in cui il team ha innestato organoidi corticali umani, dando così vita ai topi xenocorticali. A tre mesi dall’operazione, la massa cellulare di origine umana era cresciuta a dismisura, arrivando a costituire oltre il novanta per cento del tessuto corticale totale combinato dell’animale.
La sorprendente rivelazione dei neuroni di von Economo
Il traguardo più affascinante ed inaspettato documentato all’interno dello studio è stata l’identificazione di un tipo cellulare rarissimo, mai osservato prima d’ora in colture standard di laboratorio e conosciuto esclusivamente attraverso autopsie di cervelli umani. Si tratta dei neuroni di von Economo, enormi cellule nervose dalla caratteristica forma allungata a sigaro che negli esseri umani risiedono in aree cerebrali specifiche, come la corteccia fronto-insulare e la corteccia cingolata anteriore. Questi neuroni, selettivamente presenti solo in grandi mammiferi altamente sociali come i primati, gli elefanti e i cetacei, sono strettamente legati alla consapevolezza sociale e ai processi emotivi o decisionali. Gli studiosi hanno riscontrato con enorme stupore che queste cellule, di norma impossibili da ricreare in una piastra di vetro, sono prosperate stabilmente all’interno del tessuto umano dei topi xenocorticali. La possibilità di studiare i neuroni di von Economo in animali vivi rappresenta una rivoluzione scientifica formidabile, in particolar modo per la comprensione della demenza frontotemporale. In alcune varianti di questa malattia neurodegenerativa, infatti, tali cellule si riducono numericamente in modo drastico, provocando alterazioni del comportamento e difficoltà di linguaggio molto prima che si manifestino problemi legati alla memoria. Isolare e far crescere queste specifiche cellule partendo da donatori affetti dalla patologia permetterà agli scienziati di testare l’efficacia di farmaci candidati osservando in presa diretta i correlati comportamentali della disabilità.
Integrazione dei circuiti cerebrali e rilevamento dell’attività elettrica
La presenza degli organoidi trapiantati non si è limitata a una mera occupazione passiva dello spazio neocorticale, ma ha generato una vera e propria e profonda integrazione anatomico-funzionale. L’indagine neuroanatomica ha rivelato che i neuroni corticali di origine umana si sono fusi intimamente con il sistema nervoso periferico e centrale del topo ospite, sviluppando estese proiezioni assonali capaci di viaggiare attraverso percorsi subcorticali per estendersi infine fino al midollo spinale cervicale dell’animale. Attraverso sofisticate misurazioni di imaging del calcio su tutta la corteccia e indagini elettrofisiologiche in vivo, gli scienziati hanno documentato come l’innesto si sia sviluppato in un network elettricamente attivo e spontaneo. I segnali registrati hanno rilevato eventi di calcio sincronizzati che si propagavano lungo tutta la massa corticale umana, mostrando inoltre una forte correlazione con l’energia cinetica legata ai piccoli movimenti facciali dei roditori. Dal punto di vista della motricità, i test hanno certificato che i topi xenocorticali mantengono una locomozione generale preservata e simile ai loro coetanei normali, palesando soltanto differenze selettive nella coordinazione degli arti, una camminata più cauta e una modificata organizzazione dei comportamenti esplorativi spontanei.
Nuove frontiere cliniche per paralisi cerebrale, autismo e schizofrenia
L’affermazione del modello xenocorticale fornirà un sostegno determinante alla ricerca scientifica sulle cause scatenanti dei disturbi del neurosviluppo, agevolando l’individuazione di interventi preventivi e correttivi. Malattie dal forte impatto sociale come la schizofrenia e l’autismo profondo, quest’ultimo associato a disabilità cognitive severe, comportamenti aggressivi e comorbidità epilettiche, derivano spesso da alterazioni profonde dei circuiti cerebrali che prendono forma molto prima della nascita. A riprova delle potenzialità cliniche della piattaforma creata, gli scienziati hanno esposto i topi xenocorticali a bassi livelli di ossigeno per cinque ore consecutive, con il fine di simulare le lesioni causate dall’ipossia perinatale, uno dei fattori scatenanti della paralisi cerebrale umana. Mentre le varianti di controllo prive di innesti hanno superato la deprivazione senza traumi significativi, i roditori portatori del tessuto umano hanno patito danni tangibili. Nei giorni seguenti all’evento ipossico, questi animali hanno mostrato deficit di andatura cercando costante supporto su più zampe per mantenere l’equilibrio, manifestando a livello istologico le reazioni cellulari tipiche degli infortuni cerebrali. Isolare con esattezza le dinamiche di questa marcata vulnerabilità umana alla mancanza di ossigeno potrà finalmente illuminare i meccanismi della paralisi cerebrale e fungere da testbed inestimabile per nuove molecole riparatrici.
Il meticoloso percorso di supervisione etica della ricerca
Trattandosi di procedure pionieristiche e complesse che fondono cellule nervose umane all’interno di organismi animali vivi, l’intero iter progettuale è stato sottomesso ad un livello di valutazione etica di altissimo rigore. Molto prima di avviare gli esperimenti, il gruppo di ricercatori ha richiesto l’autorizzazione ufficiale ai comitati istituzionali preposti, ma ha scelto di spingersi decisamente oltre coinvolgendo attivamente esperti di bioetica, neuroscienziati indipendenti, giuristi, filosofi della scienza e associazioni di malati. Il comitato esecutivo del Neuroscience Institute della Stanford University ha esaminato approfonditamente il razionale scientifico, le implicazioni mediche e le barriere di sicurezza, giungendo alla conclusione che queste pratiche non danno in alcun modo vita ad organismi dotati di capacità cognitive o comportamentali assimilabili a quelle umane. Al contrario, l’argomentazione etica che ha nettamente prevalso nei vari panel di valutazione ha focalizzato l’attenzione sulle innumerevoli persone afflitte da disordini mentali devastanti. È stato concordato unanimemente che risulterebbe eticamente inaccettabile bloccare ricerche così promettenti, capaci di tradurre i segreti di neuroni inaccessibili nella speranza concreta di terapie risolutive per milioni di pazienti nel mondo.