Una nuova strada nella ricerca contro la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) arriva dallo studio coordinato dall’Università degli Studi di Milano, in collaborazione con l’Università di Genova e con il sostegno di Fondazione AriSLA. Il lavoro, pubblicato sulla rivista scientifica Pharmacological Research, conferma il ruolo centrale del recettore GPR17 e degli oligodendrociti nella progressione della malattia, evidenziando un possibile nuovo bersaglio per future terapie. La ricerca ha dimostrato che nelle persone affette da SLA sono presenti alterazioni del recettore GPR17, già osservate nei modelli animali della patologia. Inoltre, nei topi utilizzati come modello sperimentale della malattia, la modulazione farmacologica di questo recettore attraverso il composto Galinex ha prodotto risultati incoraggianti, rallentando la progressione della patologia e migliorando diversi parametri motori, con effetti particolarmente evidenti negli esemplari femmine. Un risultato che rafforza l’ipotesi secondo cui gli oligodendrociti, cellule fondamentali per il funzionamento del sistema nervoso, potrebbero rappresentare un elemento chiave nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche contro una malattia ancora oggi priva di cure risolutive.
Il ruolo di GPR17 e degli oligodendrociti nella sclerosi laterale amiotrofica
Il recettore GPR17 è una proteina coinvolta nei processi di maturazione degli oligodendrociti, le cellule del sistema nervoso responsabili della produzione della mielina, il rivestimento protettivo che permette ai neuroni di trasmettere correttamente gli impulsi nervosi. Durante il normale sviluppo cellulare, GPR17 è presente soprattutto in una fase intermedia della maturazione degli oligodendrociti. Tuttavia, quando il recettore rimane attivo troppo a lungo, queste cellule possono restare bloccate in uno stato immaturo, impedendo la corretta formazione della guaina mielinica. Nella SLA, oltre alla progressiva degenerazione dei motoneuroni, cioè le cellule nervose che controllano i movimenti volontari dei muscoli, si osserva proprio un accumulo di oligodendrociti immaturi incapaci di svolgere efficacemente il loro ruolo di riparazione e mantenimento della mielina.
Questa alterazione contribuisce al deterioramento progressivo delle cellule nervose e rappresenta uno dei meccanismi su cui si è concentrato il nuovo studio coordinato da Marta Fumagalli dell’Università degli Studi di Milano, con la collaborazione scientifica di Tiziana Bonifacino dell’Università di Genova. “Il nostro punto di partenza è stato osservare che, nei modelli sperimentali di SLA, gli oligodendrociti sono bloccati ad uno stato immaturo caratterizzato da un’eccessiva presenza di GPR17“, spiega Marta Fumagalli. “In questo lavoro abbiamo dimostrato che la stessa alterazione è presente anche nel midollo spinale delle persone con SLA. È un passaggio importante, perché rafforza la rilevanza di GPR17 come bersaglio associato alla malattia umana e non soltanto ad uno specifico modello sperimentale”.
La scoperta negli esseri umani: GPR17 alterato anche nel midollo spinale dei pazienti con SLA
Uno degli aspetti più significativi della ricerca riguarda il passaggio dal modello animale alla malattia umana. Gli scienziati hanno infatti verificato che l’alterazione di GPR17 non è un fenomeno limitato agli esperimenti sui topi, ma è presente anche nei tessuti delle persone colpite dalla SLA. Questa evidenza rappresenta un elemento importante perché conferma il coinvolgimento del recettore in un contesto clinico reale, aumentando il valore di GPR17 come possibile bersaglio terapeutico e come indicatore biologico della malattia. Lo studio ha quindi consolidato una linea di ricerca sviluppata negli ultimi anni, nella quale gli oligodendrociti vengono considerati non più soltanto cellule di supporto dei neuroni, ma componenti attive nei processi che determinano la progressione della neurodegenerazione.
Galinex rallenta la progressione della SLA nel modello animale e migliora le funzioni motorie
I ricercatori hanno successivamente testato nel modello murino di SLA familiare associata alla mutazione del gene SOD1 un composto chiamato Galinex, capace di legarsi in maniera specifica al recettore GPR17. La somministrazione è stata effettuata sia nella fase precoce sia quando erano già comparsi i primi sintomi della malattia. I risultati hanno mostrato effetti positivi sotto diversi aspetti: prolungamento della sopravvivenza, rallentamento della perdita di peso e miglioramento di numerosi parametri legati alle capacità motorie. Nel midollo spinale degli animali trattati sono stati osservati inoltre segnali di maggiore maturazione degli oligodendrociti, una migliore conservazione della mielina, una maggiore protezione dei motoneuroni e una riduzione dell’attivazione infiammatoria di altre cellule del sistema nervoso, come microglia e astrociti, coinvolte nella progressione della malattia.
Un elemento particolarmente rilevante riguarda la differenza osservata tra maschi e femmine. Gli effetti benefici del trattamento sono stati infatti rilevati negli esemplari femmina, mentre nei maschi il farmaco non ha prodotto gli stessi risultati. “I risultati ottenuti con Galinex rappresentano una prova dell’efficacia di una strategia farmacologica centrata sugli oligodendrociti”, commenta Stefano Raffaele, ricercatore della Statale e primo autore dello studio. “Il trattamento non si limita a modificare un singolo indicatore molecolare, ma si associa a più effetti convergenti sulla mielina, sulla sopravvivenza dei motoneuroni e sulle funzioni motorie. Si tratta ovviamente di uno studio preclinico: saranno necessari ulteriori esperimenti per definire dosaggi e finestre terapeutiche, e comprendere pienamente le differenze osservate tra maschi e femmine”.
La medicina di genere entra nella ricerca sulla SLA: il ruolo delle differenze biologiche
La differenza nella risposta al trattamento tra animali maschi e femmine rappresenta uno degli aspetti più interessanti emersi dallo studio. Secondo i ricercatori, il dato dimostra che lo sviluppo di nuove terapie contro la SLA dovrà tenere conto non soltanto del momento della malattia in cui intervenire, ma anche delle caratteristiche biologiche individuali. “La differenza tra sessi non è un dato accessorio, ma una delle informazioni più importanti emerse dal lavoro. Indica che l’efficacia di future strategie terapeutiche nella SLA potrebbe dipendere non solo dal momento in cui si interviene, ma anche dalle caratteristiche biologiche del singolo individuo. Il prossimo passo sarà comprendere i meccanismi alla base di questa risposta e verificare se sia possibile individuare condizioni terapeutiche efficaci anche nei maschi”, commenta Tiziana Bonifacino. L’attenzione alle differenze tra uomini e donne nella risposta alle terapie rappresenta oggi uno dei temi emergenti della ricerca biomedica, soprattutto nelle malattie neurologiche complesse.
Vent’anni di ricerca su GPR17: dal recettore “orfano” a possibile bersaglio terapeutico
Lo studio rappresenta una nuova tappa di un percorso di ricerca iniziato circa vent’anni fa nei laboratori dell’Università degli Studi di Milano, sotto la guida di Maria Pia Abbracchio. Nel 2006, lo stesso gruppo contribuì alla cosiddetta “deorfanizzazione” di GPR17, cioè all’identificazione dei suoi ligandi naturali e alla comprensione delle sue possibili funzioni nei processi di danno e riparazione del sistema nervoso. “Questo studio chiude idealmente un cerchio iniziato vent’anni fa, quando GPR17 era ancora un recettore “orfano”, del quale non si conoscevano né ligandi né funzione”, osserva Maria Pia Abbracchio. “Da allora, grazie al lavoro di più generazioni di ricercatrici e ricercatori e a una rete di collaborazioni nazionali e internazionali, abbiamo progressivamente chiarito il ruolo di GPR17 nella maturazione degli oligodendrociti e nella risposta del cervello e del midollo spinale al danno. Rassicura vedere che le alterazioni di GPR17 sono presenti anche nell’uomo, e che un composto di sintesi che si lega specificatamente al recettore mostra effetti benefici in vivo in un modello affidabile della malattia, migliorandone la prognosi”.
La rete scientifica che ha reso possibile la scoperta
Il risultato nasce dalla collaborazione tra diversi gruppi di ricerca con competenze complementari. L’Università degli Studi di Milano ha contribuito agli studi farmacologici e alle analisi sugli oligodendrociti, mentre l’Università di Genova ha messo a disposizione la propria esperienza nei modelli sperimentali di SLA e nella valutazione della progressione della malattia. Alla ricerca hanno partecipato anche l’Università di Pisa, impegnata nella caratterizzazione farmacologica e cellulare del recettore, e la University of Southern Denmark, che ha collaborato alle analisi sui tessuti umani post-mortem. Il prossimo obiettivo sarà consolidare questi risultati attraverso studi su modelli sperimentali umani in vitro e proseguire nello sviluppo di composti capaci di modulare il recettore GPR17, valutandone sia il potenziale terapeutico sia il possibile utilizzo come biomarcatore della malattia.
Il sostegno di Fondazione AriSLA alla ricerca sul recettore GPR17
La ricerca su GPR17 è stata sostenuta negli ultimi dieci anni da Fondazione AriSLA, che ha accompagnato l’evoluzione del progetto attraverso diversi finanziamenti. Il primo contributo risale al 2016 con il progetto pilota GPR17ALS, seguito nel 2019 dal progetto GPR17ALS-1, dedicato allo sviluppo di nuove strategie per migliorare le funzioni degli oligodendrociti nella SLA. Il percorso è proseguito con il bando 2025 attraverso il progetto DORALS, finanziato con 230 mila euro per una durata di 36 mesi. Il progetto coinvolge Marta Fumagalli come coordinatrice, Tiziana Bonifacino come partner, insieme a Stefania Corti della Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico e dell’Università degli Studi di Milano e Claudia Verderio dell’Istituto di Neuroscienze del CNR. Anna Ambrosini, responsabile scientifica di AriSLA, sottolinea il valore del risultato raggiunto: “siamo davvero orgogliosi di vedere che questi anni di ricerca e la stretta collaborazione tra ricercatori di base e clinici abbiano permesso di raggiungere risultati scientifici così rilevanti. Questi dati stanno arricchendo in modo cruciale la comprensione della malattia, in particolare sul ruolo degli oligodendrociti, ma anche dal punto di vista della medicina di genere. Comprendere gli elementi biologici che distinguono un paziente uomo da un paziente donna si sta rivelando, infatti, sempre più di fondamentale importanza. Per questo, ringraziamo il lavoro instancabile di tutti i gruppi di ricerca coinvolti per il loro notevole contributo scientifico. Da parte nostra continueremo a seguirli con attenzione”. La strada verso una terapia definitiva contro la SLA resta ancora lunga, ma lo studio su GPR17 aggiunge un tassello importante alla comprensione dei meccanismi della malattia e apre nuove prospettive per trattamenti sempre più mirati e personalizzati.