La sclerosi multipla pediatrica potrebbe essere associata ad alcune alterazioni epigenetiche che interessano i geni del sistema immunitario e i meccanismi di risposta al virus di Epstein-Barr (Ebv). È quanto emerge da un nuovo studio condotto da ricercatori italiani, che hanno individuato 55 regioni del Dna con modificazioni della metilazione in bambini e ragazzi con sclerosi multipla, non riscontrate nei coetanei sani coinvolti nella ricerca. La scoperta apre nuove prospettive nella comprensione dei meccanismi che contribuiscono allo sviluppo della malattia e, in particolare, del rapporto tra predisposizione genetica, fattori ambientali e stili di vita. Tra le ipotesi avanzate dagli scienziati emerge anche la possibilità che alcune modificazioni epigenetiche si formino nelle primissime fasi della vita, forse già alla nascita, e possano influenzare la vulnerabilità alla sclerosi multipla pediatrica. Il lavoro scientifico è stato curato da Andrea Corona, del Dipartimento di Scienze della Salute (Diss) dell’Università degli Studi di Milano, e coordinato da Filippo Martinelli Boneschi, professore dello stesso Dipartimento e del Centro Sclerosi Multipla dell’ospedale San Paolo di Milano. La ricerca è stata pubblicata sulla rivista scientifica Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation ed è stata realizzata nell’ambito del Progetto Pedigree, finanziato dalla Fondazione italiana sclerosi multipla (Fism).
Sclerosi multipla pediatrica, scoperte 55 regioni del Dna con alterazioni epigenetiche
Per individuare le possibili differenze epigenetiche associate alla malattia, i ricercatori hanno analizzato il Dna di 122 persone con sclerosi multipla a esordio prima dei 18 anni, confrontandolo con quello di 53 controlli sani di età inferiore ai 18 anni. L’obiettivo era verificare l’esistenza di modificazioni della metilazione del Dna che potessero contribuire allo sviluppo della patologia. La metilazione è uno dei principali meccanismi attraverso cui l’epigenetica regola l’attività dei geni. L’analisi ha consentito di individuare alterazioni in specifiche regioni del patrimonio genetico, molte delle quali coinvolte nel funzionamento del sistema immunitario. “Abbiamo identificato – spiega Corona in un focus pubblicato sul sito di Aism (Associazione italiana sclerosi multipla) – 55 regioni del Dna con alterazioni della metilazione nei soggetti con Sm, ma non nei loro coetanei senza la malattia. Molte di queste alterazioni riguardavano i geni del sistema immunitario e, in particolare, erano collegate a meccanismi biologici associati alla risposta al virus di Epstein-Barr (Ebv), responsabile di una malattia infettiva tipica dell’adolescenza chiamata mononucleosi infettiva. Alcune di queste regioni presentano al loro interno geni sottoposti al fenomeno di imprinting, ovvero ‘regolati’ in modo diverso a seconda che siano stati ereditati dalla madre o dal padre. Per questo ipotizziamo che l’origine parentale possa avere un ruolo nella vulnerabilità alla Sm pediatrica, e che le differenze osservate si siano formate molto precocemente, forse già alla nascita. Questi geni possono essere sensibili alle esposizioni ambientali nelle primissime fasi della vita, compresa la gravidanza e il periodo che la precede. È un’ipotesi che ci stiamo preparando a verificare con nuovi studi”. Le osservazioni suggeriscono quindi un possibile coinvolgimento di meccanismi biologici che precedono l’esordio della malattia. L’ipotesi relativa alla formazione precoce delle alterazioni e al loro rapporto con le esposizioni ambientali dovrà tuttavia essere verificata attraverso ulteriori ricerche.
Come gli stili di vita e l’ambiente possono influenzare l’attività dei geni
Uno degli aspetti centrali dello studio riguarda il ruolo dell’epigenetica, disciplina che analizza i meccanismi attraverso i quali l’attività dei geni può essere regolata senza modificare la sequenza del Dna. Gli stili di vita e le esposizioni ambientali possono infatti incidere sul funzionamento del patrimonio genetico, contribuendo ad attivare o ridurre l’espressione di determinati geni. Questo processo rappresenta un possibile collegamento tra i fattori di rischio esterni e la predisposizione individuale a sviluppare alcune patologie. Martinelli Boneschi utilizza un’immagine per spiegare il funzionamento di questi meccanismi: “se pensiamo al genoma umano come a un grande libro, allora i cromosomi sono i capitoli e i singoli geni sono le diverse parole scritte nei capitoli del libro. L’epigenetica – illustra Martinelli Boneschi – in questa immagine è come l’evidenziatore che ‘accende’ alcune parole e ne lascia ‘spente’ altre, o come il ‘post it’ messo tra le pagine, che determina la scelta di ciò che viene letto e di ciò che non verrà letto, peraltro senza cancellare niente”. Le modificazioni epigenetiche possono dunque intervenire sulla regolazione dell’attività genetica senza cancellare o riscrivere le informazioni contenute nel Dna. Nel caso della sclerosi multipla a esordio pediatrico, comprenderne il ruolo potrebbe aiutare a chiarire perché, in presenza di fattori di rischio genetici e ambientali, alcune persone sviluppino la malattia e altre no.
Virus Epstein-Barr e sclerosi multipla, il possibile legame con il sistema immunitario
Un risultato particolarmente significativo della ricerca riguarda le alterazioni epigenetiche individuate nei geni collegati alla risposta immunitaria al virus Epstein-Barr, responsabile della mononucleosi infettiva, una malattia che si manifesta frequentemente durante l’adolescenza. L’esposizione a questo virus è già considerata uno dei fattori ambientali associati al rischio di sviluppare la sclerosi multipla. Il nuovo studio aggiunge un elemento alla comprensione di questa relazione, individuando differenze epigenetiche nei meccanismi biologici attraverso cui l’organismo risponde all’infezione. I ricercatori non escludono che l’ambiente nel quale il bambino si sviluppa possa contribuire alla formazione di tali differenze. “Possiamo insomma ipotizzare, anche se lo si dovrà eventualmente confermare in altri studi, che il ‘macchinario’ che gestisce la risposta immunitaria al virus Ebv in alcuni soggetti con Sm a esordio pediatrico possa essere già epigeneticamente modificato prima che la persona sia esposta all’infezione”, aggiunge Corona. Si tratta di una possibilità ancora da verificare, ma che introduce una prospettiva importante: alcune caratteristiche della risposta immunitaria potrebbero essere influenzate da modificazioni epigenetiche precedenti all’esposizione al virus.
Gravidanza, primi anni di vita e origine dei geni: le nuove ipotesi degli scienziati
Tra gli elementi emersi dall’analisi compare anche il fenomeno dell’imprinting genomico, che riguarda geni la cui regolazione cambia a seconda che siano stati ereditati dalla madre o dal padre. La presenza di geni sottoposti a imprinting in alcune delle regioni del Dna interessate dalle alterazioni ha portato gli studiosi a ipotizzare che l’origine parentale dei geni possa contribuire alla vulnerabilità individuale alla sclerosi multipla pediatrica. Secondo questa interpretazione, le differenze epigenetiche individuate potrebbero essersi sviluppate in un periodo molto precoce della vita, forse già alla nascita. I geni coinvolti potrebbero inoltre essere sensibili a determinate esposizioni ambientali durante la gravidanza e persino nel periodo precedente. Il possibile rapporto tra ambiente, sviluppo precoce e modificazioni epigenetiche rappresenta uno dei filoni che gli scienziati intendono approfondire. Le osservazioni disponibili non consentono ancora di stabilire quando queste alterazioni si siano formate né quale sia il loro effettivo contributo allo sviluppo della malattia.
Sclerosi multipla, i fattori di rischio genetici e ambientali
La sclerosi multipla è una malattia alla cui comparsa contribuisce l’interazione di diversi fattori. Sul versante genetico, sono attualmente 233 i loci genetici associati al rischio di sviluppare la patologia. Accanto alla predisposizione genetica, gli studi hanno identificato numerosi elementi ambientali che possono contribuire ad aumentare la probabilità di ammalarsi. Tra questi figurano l’infezione da virus Epstein-Barr, il fumo attivo e passivo, i bassi livelli di vitamina D, un’alimentazione pro-infiammatoria, le alterazioni della flora batterica intestinale, l’obesità e l’esposizione a fattori inquinanti. Non tutti questi elementi sono modificabili nello stesso modo, ma alcuni dipendono da comportamenti individuali o da condizioni ambientali sulle quali è possibile intervenire. L’identificazione delle modificazioni epigenetiche aggiunge un ulteriore livello di complessità alla comprensione della malattia, perché permette di indagare come il patrimonio genetico e le esposizioni esterne possano interagire attraverso i meccanismi che regolano l’attività dei geni.
Fumo passivo dei genitori e sclerosi multipla nei bambini: cosa emerge dal Progetto Pedigree
Il ruolo dei fattori ambientali è al centro anche di un’altra linea di ricerca sviluppata nell’ambito del Progetto Pedigree, che ha esaminato l’associazione tra l’esposizione dei bambini al fumo dei genitori e il rischio di sclerosi multipla. “Per esempio, il progetto Pedigree, in un’altra branca di studio, ha evidenziato come il rischio di Sm sia più alto nei piccoli esposti al fumo passivo dei genitori, in particolare a quello del padre”, ricorda Martinelli Boneschi. Il fumo passivo rappresenta quindi uno dei fattori ambientali modificabili sui quali è possibile intervenire. Smettere di fumare costituisce una scelta concreta per eliminare questa esposizione. Le nuove osservazioni sull’epigenetica rafforzano l’interesse scientifico verso i comportamenti e le condizioni ambientali che possono influenzare la salute fin dalle prime fasi della vita, pur senza dimostrare che le specifiche alterazioni individuate nello studio siano direttamente provocate dal fumo o da altri singoli fattori.
La sclerosi multipla è ereditaria? Il rischio per i figli di genitori con la malattia
Un altro aspetto fondamentale riguarda la distinzione tra predisposizione genetica ed ereditarietà. La sclerosi multipla non è considerata una malattia ereditaria, anche se il rischio di svilupparla è maggiore nelle persone che hanno uno o entrambi i genitori con la patologia. Secondo i dati richiamati dagli esperti, i figli di genitori con sclerosi multipla arrivano al massimo a una probabilità del 3% di sviluppare la malattia. Questo significa che conservano una probabilità del 97% di non ammalarsi mai. La presenza di una predisposizione genetica, pertanto, non determina automaticamente l’insorgenza della sclerosi multipla. Proprio per comprendere quali ulteriori meccanismi intervengano nello sviluppo della patologia, gli scienziati stanno approfondendo l’interazione tra fattori genetici, ambiente ed epigenetica.
La ricerca italiana sulla sclerosi multipla pediatrica coinvolge 29 centri
Lo studio è nato nell’ambito del Progetto Pedigree, sostenuto dalla Fondazione italiana sclerosi multipla (Fism) e sviluppato attraverso la collaborazione di 29 centri specializzati nella sclerosi multipla pediatrica distribuiti nel Nord, Centro e Sud Italia, sotto la direzione di Angelo Ghezzi. La rete di collaborazione ha consentito di concentrare l’indagine su una particolare fase della malattia, quella caratterizzata dall’esordio prima dei 18 anni. Studiare la sclerosi multipla in età pediatrica offre infatti la possibilità di esaminare l’interazione tra predisposizione genetica e ambiente quando l’esposizione ai fattori di rischio esterni si è protratta per un periodo relativamente breve. La ricerca identifica per la prima volta, nel contesto descritto dagli studiosi, alterazioni epigenetiche in alcuni geni del sistema immunitario associati alla risposta al virus Epstein-Barr che potrebbero contribuire ad aumentare il rischio di sviluppare la malattia. Il risultato, sottolinea Corona, “rafforza l’idea che la sclerosi multipla nasca dall’interazione tra predisposizione genetica, fattori ambientali (come l’esposizione a virus Ebv) e modificazioni epigenetiche che regolano l’attività dei geni”. Una seconda conclusione, aggiunge Martinelli Boneschi, è che “si conferma ulteriormente l’importanza di studiare a fondo l’interazione dei fattori genetici e ambientali di rischio per la Sm nell’età pediatrica, quando ancora, a livello biologico, l’esposizione a fattori di rischio ambientali è presente da pochissimo tempo”.
Nuovi studi per comprendere le origini della malattia e il ruolo della prevenzione
Le prospettive aperte dalla ricerca riguardano soprattutto la possibilità di approfondire l’origine delle modificazioni epigenetiche e chiarire in quale misura possano partecipare ai meccanismi che favoriscono lo sviluppo della sclerosi multipla pediatrica. Tra le questioni ancora da verificare figurano il possibile ruolo delle esposizioni ambientali durante la gravidanza e nelle fasi precedenti, l’influenza dell’origine materna o paterna di alcuni geni e la relazione tra le alterazioni individuate e la successiva risposta immunitaria al virus Epstein-Barr. L’eventuale conferma dei risultati potrebbe contribuire a definire meglio l’importanza degli stili di vita sani e della riduzione dei fattori di rischio ambientali modificabili. Il lavoro rappresenta quindi un avanzamento nella conoscenza dei processi biologici associati alla malattia, mentre rimane necessario verificare le ipotesi formulate attraverso nuovi studi.
Il ruolo di Aism e Fism nella ricerca scientifica italiana
Martinelli Boneschi ha infine evidenziato il contributo delle associazioni che sostengono la ricerca sulla sclerosi multipla e, in particolare, il ruolo di Aism nella formazione e nella crescita professionale dei giovani scienziati. “Andrea Corona, che ha condotto e firmato come primo nome questa e altre ricerche scientifiche pubblicate su riviste ad alto impatto scientifico, ha un contratto di ricerca reso possibile dai fondi messi a disposizione dal Progetto speciale Pedigree. Il suo percorso scientifico è un esempio virtuoso dell’importanza di Aism nella crescita di giovani ricercatori di eccellenza, che hanno la possibilità di rimanere in Italia a fare una ricerca che li appassiona e può contribuire a migliorare la vita di tante persone con sclerosi multipla e altre malattie neurodegenerative”. Il sostegno al Progetto Pedigree ha dunque permesso di sviluppare una ricerca che unisce competenze cliniche, genetiche ed epigenetiche, con l’obiettivo di comprendere sempre meglio i meccanismi responsabili dell’insorgenza della sclerosi multipla nelle persone più giovani.