Un vaccino personalizzato a mRNA contro il melanoma, progettato sulle caratteristiche del tumore di ogni singolo paziente, ha dimostrato di poter ridurre del 42% il rischio di recidiva e del 38% il rischio di sviluppare metastasi a distanza quando viene associato all’immunoterapia. Sono i risultati a due anni dello studio internazionale di fase 3 Interpath-001, che vede l’Istituto nazionale tumori di Milano protagonista assoluto della sperimentazione, con il maggior numero di pazienti reclutati al mondo. La ricerca apre nuove prospettive nel trattamento del melanoma ad alto rischio di recidiva, una forma di tumore per la quale la possibilità di riconoscere ed eliminare le cellule tumorali residue dopo l’intervento chirurgico rappresenta un obiettivo fondamentale. Il trattamento sperimentale combina un vaccino terapeutico a RNA messaggero, realizzato specificamente per ciascun paziente, con il pembrolizumab, un anticorpo monoclonale già impiegato nell’immunoterapia del melanoma. I risultati sono stati presentati al Congresso della Società europea di oncologia medica (ESMO) e sono in via di pubblicazione sulla rivista scientifica The New England Journal of Medicine.
Vaccino contro il melanoma, Milano è il primo centro al mondo nella sperimentazione
L’Irccs Istituto nazionale tumori di Milano ha raggiunto un primato internazionale nell’ambito dello studio multicentrico Interpath-001. La struttura di via Venezian ha sottoposto a screening 128 persone, delle quali 82 sono state effettivamente trattate, registrando il maggior numero di pazienti arruolati a livello globale. Un risultato che testimonia il ruolo della ricerca oncologica lombarda nello sviluppo delle nuove terapie immunologiche e che, secondo Michele Del Vecchio, direttore dell’Oncologia medica melanomi dell’Istituto, è stato reso possibile dalla collaborazione tra diverse professionalità. Intervistato da Lombardia Notizie, Del Vecchio ha sottolineato: “è il frutto di uno sforzo corale e multidisciplinare – sottolinea in un’intervista a Lombardia Notizie Michele Del Vecchio, direttore dell’Oncologia medica melanomi dell’Int – che rende merito alla ricerca oncologica lombarda. Un risultato reso possibile dalla sinergia quotidiana tra chirurghi e dermatologi, oncologi medici, infermieri di ricerca dedicati all’assistenza passo-passo, data manager e farmacisti ospedalieri. Ogni figura ha rappresentato un tassello essenziale affinché il centro milanese potesse guidare con successo la casistica mondiale”. Il contributo dell’Istituto milanese si inserisce in una sperimentazione internazionale finalizzata a verificare l’efficacia della combinazione tra vaccinazione terapeutica personalizzata e immunoterapia nei pazienti già sottoposti a intervento chirurgico.
Come funziona il vaccino a mRNA personalizzato contro il melanoma
La caratteristica principale di questa strategia terapeutica è la possibilità di costruire un vaccino diverso per ogni paziente, partendo dalle caratteristiche biologiche del suo tumore. A differenza delle vaccinazioni tradizionali, che hanno generalmente una funzione preventiva, il trattamento studiato contro il melanoma viene somministrato dopo l’operazione chirurgica con l’obiettivo di ridurre il rischio che la malattia si ripresenti. Il processo di produzione prende avvio dall’analisi del materiale tumorale e del sangue della persona da trattare. I campioni vengono inviati negli Stati Uniti, dove vengono utilizzate specifiche tecniche di laboratorio per sintetizzare una molecola di RNA messaggero capace di codificare fino a 34 neoantigeni, identificati sulla base delle caratteristiche del singolo tumore. Questi elementi costituiscono il bersaglio della risposta immunitaria che il vaccino intende stimolare, permettendo all’organismo di riconoscere le cellule tumorali residue attraverso l’attivazione dei linfociti T. Del Vecchio descrive così il procedimento: “la preparazione del vaccino ricalca il lavoro di un sarto: viene cucito su misura – spiega Del Vecchio – Il materiale tissutale e il sangue del singolo paziente vengono inviati negli Stati Uniti dove, attraverso una serie di tecniche di laboratorio, viene sintetizzato un Rna messaggero in grado di codificare fino a 34 neoantigeni specifici di quel singolo tumore. Somministrato per via intramuscolare fino a un massimo di 9 dosi a cadenza trisettimanale, il preparato non solo potenzia le difese preesistenti, ma genera ex novo linfociti T e induce una memoria immunologica duratura, capace di riconoscere ed eliminare nel tempo i microfocolai tumorali invisibili agli esami radiologici”. Il trattamento prevede quindi la somministrazione intramuscolare di un massimo di nove dosi, con l’obiettivo di rafforzare le difese immunitarie già presenti e stimolare una risposta specifica contro le cellule tumorali che potrebbero essere rimaste nell’organismo dopo l’intervento.
Melanoma, i risultati dello studio di fase 3: recidive ridotte del 42% e metastasi del 38%
Il dato più rilevante della sperimentazione riguarda l’efficacia dell’associazione tra il vaccino personalizzato a mRNA e pembrolizumab rispetto alla sola immunoterapia. Nello studio di fase 3, i pazienti precedentemente sottoposti a intervento chirurgico sono stati assegnati in modo randomizzato ai due gruppi di trattamento, secondo un rapporto di due a uno. Due pazienti su tre hanno ricevuto la combinazione del vaccino sperimentale e del pembrolizumab, mentre il restante terzo ha ricevuto pembrolizumab associato a placebo. L’analisi condotta dopo due anni ha evidenziato che l’aggiunta del vaccino determina una riduzione relativa del 42% del rischio di ripresa della malattia rispetto al trattamento con la sola immunoterapia. Parallelamente, è stata osservata una riduzione relativa del 38% del rischio di sviluppare metastasi a distanza. Si tratta di risultati che indicano un beneficio clinico della strategia combinata nel trattamento del melanoma dopo la rimozione chirurgica del tumore. Secondo i dati presentati, il vantaggio terapeutico risulta particolarmente marcato dopo il sesto mese dall’inizio della terapia.
Vaccino a mRNA e immunoterapia, i dati sulla sicurezza e sulla tollerabilità
Accanto all’efficacia, la sperimentazione ha valutato anche la sicurezza della combinazione terapeutica, verificando gli eventuali effetti collaterali derivanti dall’aggiunta del vaccino al pembrolizumab. I dati riportati indicano che il trattamento sperimentale non incrementa la tossicità sistemica e non determina un peggioramento degli eventi avversi immuno-correlati rispetto all’immunoterapia. La tollerabilità è risultata complessivamente buona, con effetti indesiderati descritti prevalentemente come disturbi locali lievi e transitori nella sede dell’iniezione oppure episodi di modesta febbricola. Questo aspetto assume particolare importanza nella valutazione della terapia combinata, poiché il beneficio osservato nella riduzione delle recidive e delle metastasi non è stato accompagnato, nei risultati riportati, da un aggravamento della tossicità sistemica.
I risultati a cinque anni del precedente studio sul vaccino contro il melanoma
Le evidenze dello studio Interpath-001 si aggiungono a quelle emerse nella precedente sperimentazione clinica di fase 2b, condotta su 157 pazienti e caratterizzata da un periodo di osservazione più lungo. In quel caso, i risultati raccolti a cinque anni di follow-up avevano evidenziato una riduzione del 49% del rischio di recidiva e una riduzione del 59% del rischio di metastasi a distanza. Il nuovo studio di fase 3, attraverso il confronto randomizzato tra la terapia combinata e pembrolizumab associato a placebo, rappresenta un ulteriore passaggio nella valutazione clinica di questa piattaforma di vaccinazione terapeutica personalizzata.
La tradizione dell’Istituto nazionale tumori di Milano nella ricerca sull’immunoterapia
Il primato raggiunto dall’Istituto nazionale tumori di Milano si inserisce in una lunga attività di ricerca dedicata all’impiego del sistema immunitario nella lotta contro il cancro. Un percorso nel quale ha avuto un ruolo significativo Giorgio Parmiani, oncologo e immunologo che ha concentrato la propria attività scientifica sull’immunoterapia dei tumori, con particolare attenzione al melanoma. Del Vecchio richiama il contributo dello studioso e della sua équipe, impegnati nello sviluppo delle precedenti generazioni di vaccini oncologici in un periodo in cui l’immunoterapia occupava una posizione meno centrale rispetto ai trattamenti antitumorali convenzionali. “Non è un caso – prosegue Del Vecchio – che proprio l’Int stia facendo la parte del leone in questa sperimentazione. Voglio infatti ricordare la figura di Giorgio Parmiani, oncologo e immunologo che in via Venezian ha concentrato la sua attività su immunoterapia dei tumori, in particolare del melanoma. Dobbiamo anche a lui gli enormi passi avanti che stiamo facendo in questo campo. Lui e la sue équipe si sono occupati negli anni dello sviluppo di varie generazioni precedenti di vaccini, con un approccio traslazionale, in un momento storico in cui l’immunoterapia aveva una scarsa cassa di risonanza, rispetto alle terapie antitumorali convenzionali (chemioterapia, radio e chirurgia)”. L’esperienza maturata attraverso queste attività di ricerca costituisce il contesto scientifico nel quale si colloca l’attuale sperimentazione dei vaccini oncologici a RNA messaggero, basati sulla selezione di bersagli molecolari specifici per ciascun tumore.
Non solo melanoma: vaccini a mRNA allo studio anche per tumori del polmone, pancreas e apparato urogenitale
Le prospettive aperte dalla sperimentazione non riguardano esclusivamente il melanoma operato ad alto rischio di recidiva. La stessa piattaforma tecnologica viene infatti valutata anche in altri contesti oncologici, con l’obiettivo di verificare se la personalizzazione della risposta immunitaria possa offrire benefici nel trattamento di differenti forme tumorali. Oltre alla sperimentazione nel setting adiuvante, cioè dopo l’intervento chirurgico, sono in corso e in fase di completamento valutazioni riguardanti il melanoma metastatico. Ulteriori studi stanno esaminando l’applicazione del medesimo principio basato sull’RNA messaggero ad altri tumori solidi, tra cui il carcinoma polmonare, il tumore del pancreas e le neoplasie dell’apparato urogenitale. Del Vecchio evidenzia le potenzialità di questo percorso di ricerca: “la validazione di questa piattaforma – conclude Del Vecchio – apre ora orizzonti terapeutici inediti. Oltre alla sperimentazione appena conclusa nel setting adiuvante, sono in corso e in fase di completamento valutazioni sul melanoma in stadio metastatico e l’applicazione dello stesso principio a mRNA su altre forme tumorali solide, tra cui carcinoma polmonare, tumore del pancreas e neoplasie dell’apparato urogenitale”. La possibilità di produrre un vaccino terapeutico basato sulle caratteristiche molecolari del tumore di ciascun paziente rappresenta così uno degli sviluppi più significativi della ricerca sull’immunoterapia personalizzata. I risultati ottenuti nel melanoma costituiscono una base clinica per proseguire le sperimentazioni, mentre gli studi sulle altre forme tumorali dovranno verificare l’efficacia dello stesso approccio in contesti differenti.