Un gruppo di ricerca internazionale ha scoperto per la prima volta una possibile strategia terapeutica per una malattia genetica rara nota con il nome di sindrome di Duncan. Questa sindrome, generalmente asintomatica, si manifesta con una mononucleosi infettiva fulminante scatenata dal diffuso virus di Epstein-Barr (EBV), appartenente alla famiglia degli herpes virus. I ricercatori, in particolare, hanno individuato un nuovo bersaglio molecolare dal nome ”DGKa” e hanno dimostrato in modelli animali che attraverso l’inibizione della sua attività è possibile bloccare la malattia. Obiettivo futuro sarà sviluppare nuovi farmaci la cui efficacia potrà essere valutata in studi pre-clinici per avviare studi clinici di fase 1.
Lo studio reso possibile grazie a un finanziamento della Fondazione Telethon è stato coordinato da Andrea Graziani, professore di biochimica all’Università Vita-Salute San Raffaele e già professore presso l’Università del Piemonte Orientale, in collaborazione con l’Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda e il St. Jude Children’s Research Hospital, Memphis, East Lansing, e con il contributo dell’Università degli Studi di Siena e del National Institutes of Health, Bethesda. Il lavoro è stato pubblicato sulla rivista scientifica Science Translational Medicine.
La sindrome di Duncan o sindrome linfoproliferativa legata al cromosoma X (XLP1) è una malattia di origine genetica diagnosticata ogni anno in meno di 1 su 1.000.000 di bambini o adolescenti. È generalmente asintomatica e si manifesta solo quando i bambini che hanno la mutazione genetica sono esposti al virus di Epstein-Barr (EBV). Questo è un virus molto diffuso: il 95% della popolazione adulta risulta essere positiva e nei paesi sviluppati il 50% dei bambini lo contrae prima dei 5 anni di età. Quando i bambini con sindrome di Duncan entrano in contatto con il virus sviluppano una mononucleosi infettiva grave che provoca una reazione immunitaria a danno di organi quali fegato, milza, midollo osseo e cervello. In alcuni casi la mononucleosi può risultare mortale in altri può evolvere in tumori a danno delle cellule linfatiche. Il 70% dei bambini con questa patologia se non vengono trattati muoiono entro i 10 anni ma ad oggi l’unica possibilità è il trapianto di midollo che però è efficace solo se effettuato prima dell’esposizione al virus EBV.
La scoperta. È noto da tempo che all’origine della malattia vi è l’alterazione di un gene (SH2D1A) responsabile della produzione di una proteina (SAP) che contribuisce all’attivazione dei linfociti T. Questi linfociti svolgono un ruolo fondamentale nella difesa immunitaria dell’organismo. Quando il virus EBV infetta i bimbi malati viene prodotto un gran numero di linfociti T che l’organismo non è in grado di smaltire. In un precedente lavoro guidato da Andrew Snow della Uniformed Services University of the Health Sciences, Bethesda, co-autore del nuovo studio i ricercatori avevano dimostrato che nei pazienti con sindrome di Duncan l’accumulo delle cellule immunitarie nei diversi organi è causato dalla mancata morte dei linfociti T attivati in eccesso dal virus EBV. Allo stesso tempo, il gruppo di ricerca dell’Università del Piemonte Orientale guidato da Andrea Graziani aveva scoperto che in assenza della proteina SAP nei linfociti T resta “acceso” un enzima, chiamato diacilglicerolo cinasi alpha (DGKa), che normalmente viene “spento” quando il linfocita incontra il virus. Quindi nei linfociti dei pazienti DGKa sempre “accesa” consuma il diacilglicerolo, una molecola segnale che serve al linfocita per sviluppare la risposta al virus. Da questa osservazione i ricercatori hanno ipotizzato che sarebbe stato possibile spegnere l’enzima con un farmaco affinché i linfociti in eccesso potessero riacquistare la capacità di morire evitando di accumularsi nei diversi tessuti.
Con il lavoro pubblicato su Science Translational Medicine i ricercatori hanno dunque dimostrato per la prima volta in modelli animali che è possibile bloccare la reazione immunitaria tipica della malattia attraverso la regolazione di DGKalpha. “Il nostro lavoro – spiega Andrea Graziani – fornisce per la prima volta la prova che questo enzima può diventare uno strumento terapeutico in grado di promuovere la morte e quindi l’eliminazione dell’eccesso di linfociti attivati che caratterizza la malattia. Obiettivo futuro sarà quello di sviluppare inibitori farmacologici di questo enzima per arrivare a una cura per la malattia”.
