La Commissione Europea (EC) ha approvato pembrolizumab, terapia anti-PD-1 (programmed death receptor-1), per il trattamento di pazienti adulti con linfoma di Hodgkin classico (cHL) refrattario o recidivato dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e brentuximab vedotin (BV) o ineleggibili al trapianto o che abbiano fallito la terapia con BV. L’approvazione europea permette la commercializzazione di pembrolizumab in tutti i 28 Paesi membri dell’Unione Europea (EU), includendo anche Islanda, Lichtenstein e Norvegia, alla dose di 200 mg ogni tre settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
“L’approvazione europea mette a disposizione un’importante nuova opzione terapeutica per i pazienti con linfoma di Hodgkin classico che non hanno risposto alle terapie attualmente in uso”, afferma il dott. Roger Dansey, senior Vice President e Therapeutic Area Head, Oncology Late-stage Development, Merck Research Laboratories. “Questo traguardo sottolinea il nostro impegno nel valutare pembrolizumab in malattie che rappresentano bisogni insoddisfatti in ambito ematologico”.
“Per i pazienti con linfoma di Hodgkin classico, che non hanno tratto beneficio da precedenti terapie – molti dei quali sono giovani e con prognosi sfavorevole – esistono limitate opzioni e il trattamento della malattia pone sfide importanti”, ha aggiunto Pier Luigi Zinzani, M.D., Ph.D., Professore Associato di Ematologia, Istituto di Ematologia “L. e A. Seràgnoli”, Università di Bologna. “Con questa approvazione, siamo ora in grado di fornire a questi pazienti una nuova opzione di trattamento estremamente necessaria”.
Dati a supporto dell’approvazione
L’approvazione europea si basa sui dati di 241 pazienti arruolati negli studi KEYNOTE-087 e KEYNOTE-013. Questi studi multicentrici, in aperto, hanno esaminato pazienti affetti da cHL dopo fallimento del trattamento con ASCT e BV o che fossero ineleggibili ad ASCT perché incapaci di ottenere remissione completa o parziale dopo chemioterapia di salvataggio e che non avessero risposto alla terapia con BV, oppure che non avessero risposto ad ASCT e non avessero ricevuto BV dopo il trapianto. Entrambi gli studi hanno incluso pazienti indipendentemente dall’espressione di PD-L1. L’ineleggibilità a questi studi consisteva in polmonite attiva, non infettiva, trapianto allogenico di cellule staminali (HSCT) ricevuto nei cinque anni precedenti (o più, ma con persistenza di sintomi di GVHD [graft-versus-host disease]), malattia autoimmune attiva o condizioni mediche che richiedevano trattamento immuno-soppressivo. Le più importanti misure di efficacia, i tassi di risposta obiettiva (ORR) e di remissione completa (CRR), sono state determinate attraverso una revisione centrale indipendente, in cieco, secondo i criteri aggiornati al 2007 dell’International Working Group (IWG). Misure secondarie di efficacia erano la durata della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale.
Nello studio KEYNOTE-087, 210 pazienti hanno ricevuto pembrolizumab al dosaggio di 200 mg ogni tre settimane per 24 mesi o fino a tossicità inaccettabile o progressione documentata della malattia. L’81% dei pazienti era risultato refrattario ad almeno una terapia precedente, tra questi il 35% era refrattario alla terapia di prima linea. Inoltre, il 61% dei pazienti aveva ricevuto un precedente ASCT, il 38% era ineleggibile al trapianto, il 17% non era mai stato trattato con BV e il 36% era stato sottoposto a una precedente terapia radiante. L’analisi di efficacia ha indicato un ORR del 69% (IC 95%: 62,3 – 75,2), con un CRR del 22% e un tasso di remissione parziale (PRR) del 47%. Il follow-up mediano era di 10,1 mesi. Tra i 145 pazienti che hanno risposto alla terapia, la durata mediana della risposta è risultata di 11,1 mesi (range: 0+ – 11,1), ed il 76% dei pazienti ha mostrato risposte almeno 6 mesi.
Nello studio KEYNOTE-013, 31 pazienti hanno ricevuto pembrolizumab al dosaggio di 10 mg/kg ogni due settimane per 24 mesi o fino a tossicità inaccettabile o progressione documentata della malattia. L’87% dei pazienti era risultato refrattario ad almeno una precedente terapia, tra questi il 39% era refrattario alla terapia di prima linea. Il 74% dei pazienti aveva ricevuto un precedente ASCT, il 26% era ineleggibile al trapianto e il 42% era stato sottoposto a una precedente terapia radiante. L’analisi di efficacia ha indicato un ORR del 58% (IC 95%: 39,1 – 75,5), con un CRR del 19% e un PRR del 39%. Il follow-up mediano è risultato di 28,7 mesi. Tra i 18 pazienti che hanno risposto alla terapia, la durata mediana della risposta non è stata raggiunta (range: 0+ – 26,1+), l’80% di questi ha mostrato risposte?6 mesi ed il 70% risposte superiori a 12 mesi.
L’analisi di sicurezza a supporto dell’approvazione europea di pembrolizumab si basa sui dati di 3.194 pazienti affetti da melanoma avanzato, NSCLC o cHL utilizzando quattro dosaggi di farmaco (2 mg/kg ogni tre settimane, 200 mg ogni tre settimane o 10 mg/kg ogni due o tre settimane) in vari studi clinici. Le più frequenti reazioni avverse (superiori al 10%) con pembrolizumab includevano fatigue (22%), prurito (15%), rash (13%), diarrea (12%) e nausea (10%). La maggior parte delle reazioni avverse presentava un grado di severità 1 e 2. Le più comuni reazioni avverse gravi (grado 3 o 4) erano di tipo immuno-mediato o legate all’infusione.
Linfoma di Hodgkin
Il linfoma di Hodgkin è un tipo di malattia linfoproliferativa che si sviluppa in una classe di globuli bianchi, i linfociti, che fanno parte degli effettori del sistema immunitario. Il linfoma di Hodgkin può presentarsi inizialmente in qualsiasi distretto corporeo, ma più spesso ha origine nei linfonodi della parte superiore del corpo, i siti più comunemente interessati sono le sedi toraciche, cervicali ed ascellari. Nel mondo, durante il 2012, sono stati registrati circa 66.000 nuovi casi di linfoma di Hodgkin e circa 25.500 persone sono morte a causa di questa malattia. Il linfoma di Hodgkin classico rappresenta circa il 95% di tutti i casi di linfoma di Hodgkin nei Paesi più industrializzati.
Pembrolizumab
Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale completamente umanizzato che agisce stimolando la capacità del sistema immunitario umano a riconoscere e sconfiggere le cellule tumorali. Pembrolizumab blocca l’interazione del PD-1 con i suoi ligandi, PD-L1 e PD-L2, attivando i linfociti T che possono in questo modo influenzare l’attività sia delle cellule tumorali che di quelle sane.
Pembrolizumab viene somministrato per infusione endovenosa della durata di 30 minuti ogni tre settimane per le indicazioni approvate. La soluzione iniettiva di pembrolizumab è fornita in fiale singole di 100 mg.
