Il Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia Europea per i farmaci (EMA) ha espresso parere favorevole raccomandando l’approvazione per cabozantinib (20, 40 e 60 mg) nel trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio “intermediate o poor”. L’opinione positiva del CHMP passa al vaglio della Commissione Europea (EC), che ha l’autorità di approvare i farmaci nell’ambito dell’Unione Europea (EU).
“L’odierna opinione positiva del CHMP – ha affermato Alexandre Lebeaut, Executive Vice President, R&D e Chief Scientific Officer – rappresenta una notizia importante per i pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato non precedentemente trattati, che potranno a breve beneficiare di cabozantinib come opzione di prima linea. In seguito all’evidenza del suo valore clinico dopo un precedente trattamento con terapia VEGF-targeted, siamo lieti di poter espandere il beneficio di cabozantinib alla terapia di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato naïve alla terapia. Vogliamo sinceramente ringraziare tutti i pazienti, le loro famiglie e i sanitari, che hanno partecipato allo studio CABOSUN e che in questo modo hanno contribuito all’avanzamento delle terapie volte a risolvere importanti bisogni non soddisfatti nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio ‘intermediate o poor’”.
Il parere positivo del CHMP segue l’approvazione da parte dell’EMA nel 2016 del trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato dopo una precedente terapia target verso VEGF. L’opinione positiva del CHMP si basa sullo studio CABOSUN, che ha dimostrato un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) con cabozantinib in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermediate o poor naïve alla terapia. Cabozantinib rappresenta la prima e unica monoterapia a dimostrare una efficacia clinica superiore a sunitinib in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermediate o poor naïve alla terapia. Le raccomandazioni dettagliate sull’uso del prodotto verranno riportate nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto che verrà reso disponibile una volta che la Commissione Europea avrà emesso la sua decisione.
Lo studio CABOSUN
Il 23 maggio 2016 Exelixis ha annunciato che lo studio CABOSUN aveva raggiunto l’endpoint primario, dimostrando un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della PFS rispetto a sunitinib in pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermediate o poor secondo i criteri IMDC (International Metastatic RCC Carcinoma Database Consortium), determinati con valutazione dello sperimentatore. CABOSUN è stato condotto da The Alliance for Clinical Trials in Oncology, come parte della collaborazione di Exelixis con NCI-CTEP. Questi risultati sono stati presentati al congresso della European Society for Medical Oncology (ESMO) 2016 dal dott. Toni Choueiri e pubblicati sul Journal of Clinical Oncology (Choueiri, JCO, 2017). i
Il 19 giugno 2017 Exelixis ha annunciato che l’analisi della revisione in cieco di una independent radiology review committee (IRC) ha confermato i risultati dell’endpoint primario di efficacia, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutato dallo sperimentatore nello studio randomizzato di fase II CABOSUN, con cabozantinib vs sunitinib, in pazienti non trattati precedentemente con carcinoma a cellule renali avanzato a rischio intermediate o poor, secondo i criteri dell’International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC). Sulla base dell’analisi dell’IRC, cabozantinib ha dimostrato una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del tasso di progressione della malattia o di morte, misurata con la PFS. L’incidenza di eventi avversi (di qualsiasi grado) e l’incidenza di eventi avversi di grado 3 o 4 tra cabozantinib e sunitinib erano comparabili.
CABOSUN è uno studio randomizzato, in aperto, controllato vs farmaco attivo, di fase II, che ha arruolato 157 pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato, classificati a rischio intermediate o poor secondo i criteri IMDC. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere cabozantinib (60 mg una volta al giorno) o sunitinib (50 mg una volta al giorno con schedula 4 settimane on/2 off). Endpoint primario era la PFS; endpoint secondari erano la sopravvivenza globale e il tasso di risposta obiettiva. I pazienti eleggibili dovevano avere carcinoma renale a cellule chiare localmente avanzato o metastatico, performance status ECOG 0 -2 e categoria di rischio intermediate o poor secondo i criteri IMDC (Heng, JCO, 2009)ii. Venivano esclusi i pazienti sottoposti a un precedente trattamento sistemico per il carcinoma a cellule renali.
Il carcinoma a cellule renali in stadio avanzato
Con un’incidenza che tende a crescere del 22% entro il 2020, il carcinoma a cellule renali (RCC) potrebbe divenire uno dei tumori che aumentano più rapidamente nel mondoiii. Le terapie target che includono gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) del recettore VEGF (VEGFR), introdotte una decina di anni fa, hanno significativamente trasformato il panorama dei trattamenti per il carcinoma a cellule renali avanzatoiv.
Le elaborazioni statistiche del 2017 dell’American Cancer Society indicano il tumore del rene come una delle prime dieci forme più comuni di cancro sia negli uomini che nelle donne negli Stati Unitiv. Il carcinoma renale a cellule chiare è il più comune tipo di cancro del rene tra gli adulti.vi Se rilevato agli stadi iniziali, il tasso di sopravvivenza a cinque anni è alto. Nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico avanzato o allo stadio finale, tuttavia, il tasso di sopravvivenza a cinque anni si riduce al 12%, e nessuna cura è stata identificata per questa malattia.vii Circa 30.000 pazienti negli Stati Uniti e 68.000 nel mondo richiedono un trattamento.viii
La maggior parte dei tumori renali a cellule chiare presenta livelli più bassi del normale di una proteina denominata von Hippel-Lindau, che porta a elevare i livelli di MET, AXL e VEGF.IX_X Queste proteine promuovono l’angiogenesi tumorale, cioè la crescita di nuovi vasi, la crescita del tumore, l’invasività e la metastasi.xi, xii,xiii, xiv MET e AXL possono fornire vie di fuga al tumore portando alla resistenza agli inibitori del VEGFR. xii-xv
Cabozantinib
Cabozantinib è una piccola molecola somministrata per via orale che inibisce recettori come VEGFR, MET, AXL e RET. In modelli preclinici, cabozantinib ha mostrato di inibire l’attività di questi recettori, che sono coinvolti in processi cellulari normali e patologici, come l’angiogenesi tumorale, la crescita del tumore, l’invasività, la metastasi e la resistenza ai farmaci.
A febbraio 2016, Exelixis e Ipsen hanno annunciato un accordo esclusivo di licenza per la commercializzazione e l’ulteriore sviluppo di indicazioni di cabozantinib fuori da Stati Uniti, Canada e Giappone. Questo accordo è stato modificato a dicembre 2016 per includere i diritti di commercializzazione di Ipsen in Canada. Il 25 aprile 2016, la FDA ha approvato cabozantinib in compresse per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali avanzato che avevano ricevuto una precedente terapia anti-angiogenica e, il 9 settembre 2016, la Commissione Europea ha approvato cabozantinib in compresse per il trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato in pazienti adulti che avevano ricevuto una precedente terapia target verso il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) nell’Unione Europea, in Norvegia e Islanda. Cabozantinib è disponibile nei dosaggi di 20 mg, 40 mg e 60 mg. La dose raccomandata è di 60 mg per via orale, da assumere una volta al giorno.
L’8 settembre 2017, Ipsen ha annunciato che l’EMA ha convalidato la richiesta per cabozantinib nel trattamento in prima linea del carcinoma a cellule renali avanzato nell’ambito dell’Unione Europea e, il 22 marzo 2018, il CHMP ha redatto un’opinione positiva per questa indicazione.
Il 19 dicembre 2017, Exelixis ha ricevuto l’approvazione dall’FDA per cabozantinib con indicazione allargata del trattamento del carcinoma a cellule renali avanzato.
Ipsen
Ipsen è un Gruppo bio-farmaceutico globale focalizzato sull’innovazione e sulle cure specialistiche. Il Gruppo sviluppa e commercializza farmaci innovativi nell’ambito di tre aree terapeutiche chiave: oncologia, neuroscienze e malattie rare. Il suo impegno nell’oncologia è rappresentato dal suo crescente porfolio di terapie chiave per il tumore della prostata, i tumori neuroendocrini, il carcinoma a cellule renali e il cancro del pancreas. Ipsen possiede inoltre una branca di Consumer Healthcare ben consolidata. Con vendite totali superiori a 1,9 miliardi di dollari nel 2017, Ipsen commercializza più di 20 farmaci in più di 115 Paesi, con una presenza commerciale diretta in più di 30 Paesi. La R&D di Ipsen è focalizzata sulle sue piattaforme tecnologiche innovative e differenziate localizzate nel cuore di importanti hub biotecnologici e di scienze umane (Parigi-Saclay, Francia; Oxford, Regno Unito; Cambridge, Stati Uniti). Il Gruppo dà lavoro a circa 5.400 persone in tutto il mondo. Ipsen è quotato a Parigi (Euronext: IPN) e negli Stati Uniti con un programma di Sponsored Level I American Depositary Receipt (ADR: IPSEY). Per ulteriori informazioni su Ipsen visita il sito www.ipsen.com.
i Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. Journal of Clinical Oncology. 2017; 35:6, 591-597.
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