Uno studio dell’Irccs San Raffaele di Milano – sostenuto dall’Airc e pubblicato su ‘Nature Medicine’ – rivela il meccanismo molecolare all’origine degli effetti collaterali che possono verificarsi utilizzando cellule immunitarie ingegnerizzate in laboratorio, dimostrando che l’anti-artrite anakinra può evitarli. La ricerca potrebbe avere secondo gli autori “un impatto immediato: rendere la terapia con linfociti Car-T molto più sicura“.
La tecnologia Car-T consiste nel modificare geneticamente i linfociti, ‘soldati’ del sistema immunitario, portandoli a esprimere sulla loro superficie recettori cosiddetti chimerici che li rendono capaci di riconoscere ed eliminare selettivamente le cellule tumorali. Tuttavia “la straordinaria efficacia dei linfociti Car-T è accompagnata dal rischio di gravi tossicità” come “la frequente sindrome da rilascio di citochine (Crs), molecole ad alto potenziale infiammatorio, e la neurotossicità, più rara, ma purtroppo talvolta mortale“, ricordano dall’Istituto del gruppo ospedaliero San Donato. La Crs in genere si manifesta entro pochi giorni dall’infusione di Car-T ed è controllabile grazie all’impiego di tocilizumab, un farmaco che interferisce con la citochine IL-6 (interleuchina-6). Dopo alcune settimane, però, in “un numero ridotto ma importante di pazienti” emerge la neurotossicità, “molto difficile da trattare” almeno fino a oggi. “Prima d’ora – spiega Margherita Norelli, primo autore della pubblicazione – studiare la natura di Crs e neurotossicità, e soprattutto capire la relazione tra le due, era impossibile perché non si disponeva di un modello sperimentale capace di riprodurre questi fenomeni“.
Gli scienziati di via Olgettina hanno dimostrato che la neurotossicità da linfociti Car-T è causata da IL-1 (interleuchina-1), citochina diversa da IL-6. Hanno inoltre scoperto l’efficacia di anakinra, un farmaco che interferisce con IL-1 ed è già in commercio per prevenire e curare l’artrite.
Studiando la relazione tra le due citochine, i ricercatori hanno osservato che IL-1 è la prima a essere liberata e innesca una reazione a catena che porta al rilascio di IL-6 e quindi all’insorgere della Crs. “Ciò significa – precisa Norelli – che la somministrazione di anakinra potrebbe contrastare sia la neurotossicità che la Crs“.
“Lo studio è importante non solo perché suggerisce un’opzione farmacologica già disponibile per i pazienti sottoposti a terapie con linfociti Car-T, ma soprattutto perché dimostra che l’efficacia antitumorale dei linfociti con anticorpi chimerici rimane intatta“, commenta Attilio Bondanza, che ha guidato la ricerca al San Raffaele e che ora lavora per il gruppo farmaceutico svizzero Novartis, a Basilea. “Il prossimo passo sarà quello di sperimentare sull’uomo anakinra, o altri farmaci che interferiscono con IL- 1, con il fine ultimo di portare un vero beneficio a un numero sempre maggiore di pazienti“.
