I risultati iniziali d’efficacia dello studio di real life EMPRISE (EMPagliflozin compaRative effectIveness and SafEty), condotto negli Stati Uniti, dimostrano che empagliflozin è associato a una riduzione del rischio relativo di HHF del 44%, rispetto ai DPP- 4i, nella pratica clinica quotidiana. Boehringer Ingelheim ed Eli Lilly and Company (NYSE: LLY) annunciano che i risultati preliminari di EMPRISE, derivanti dall’analisi dei dati di circa 35.000 soggetti con diabete di tipo 2, nel periodo compreso fra agosto 2014 e settembre 2016, verranno presentati durante l’edizione 2018 del Congresso dell’American Heart Association® (AHA) che si terrà a Chicago.
Questi risultati rafforzano quelli dello studio EMPA-REG OUTCOME®, che hanno dimostrato una riduzione del rischio di ospedalizzazione per scompenso cardiaco (endpoint secondario) del 35% con empagliflozin rispetto a placebo, aggiunto a terapia standard, in soggetti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata.1,2
“Considerato che i ricoveri per scompenso cardiaco negli Stati Uniti superano il milione l’anno, è importante capire come si traduce nella pratica clinica quotidiana la riduzione relativa del rischio di HHF, emersa nello studio EMPA-REG OUTCOMEÒ” – ha dichiarato Elisabetta Patorno, della Divisione di Farmacoepidemiologia e Farmacoeconomia del Brigham and Women’s Hospital, Assistente di Medicina presso la Harvard Medical School e co-sperimentatrice dello studio – “I primi risultati dello studio EMPRISE dimostrano che empagliflozin è associato a una riduzione delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco e il suo effetto è analogo in chi è affetto da diabete di tipo 2, con o senza una storia di malattia cardiovascolare”.
Lo studio di real life EMPRISE, quando sarà completato, fornirà il quadro clinico su empagliflozin nella pratica clinica quotidiana, includendo dati comparativi relativi a efficacia, sicurezza, costi e utilizzo di risorse sanitarie, rispetto ai DPP-4i comunemente impiegati, nel periodo compreso fra il 2014 e il 2019. In conclusione EMPRISE fornirà dati relativi all’efficacia di empagliflozin, durante i primi cinque anni d’utilizzo negli Stati Uniti, sino al 2019. I primi risultati dello Studio si riferiscono ai dati raccolti nel periodo compreso fra agosto 2014 e settembre 2016. A mano a mano che si otterranno ulteriori evidenze, verranno forniti gli aggiornamenti sui risultati d’efficacia. I risultati di sicurezza di EMPRISE non sono ancora disponibili e verranno presentati successivamente. EMPRISE è stato avviato e viene condotto da partner accademici della Divisione di Farmacoepidemiologia del Brigham and Women’s Hospital e della Harvard Medical School, nell’ambito di una collaborazione accademica fra il Brigham and Women’s Hospital e Boehringer Ingelheim.
“L’analisi fornita dallo studio EMPRISE su evidenze di real life sono fondamentali nel contesto sanitario attuale per capire come studi clinici di riferimento, come EMPA-REG OUTCOME®, possano ridurre il peso delle malattie cardiovascolari nei pazienti assistiti nella pratica clinica quotidiana” – ha commentato Waheed Jamal, Vice Presidente Corporate e Responsabile Medicina CardioMetabolica di Boehringer Ingelheim – “I risultati iniziali di EMPRISE indicano che, rispetto agli inibitori della DPP- 4, empagliflozin fornisce benefici di cardioprotezione in soggetti con diabete di tipo 2, con o senza malattia cardiovascolare”.
Si prevede che, al suo completamento, EMPRISE avrà analizzato i dati sanitari di oltre 200.000 soggetti con diabete di tipo 2, dai database di due operatori sanitari privati statunitensi e dal programma Medicare.
Dal 2019, altri studi EMPRISE sui benefici di empagliflozin nella pratica clinica quotidiana riguarderanno anche Asia ed Europa, per fornire informazioni relative ad altre aree geografiche mondiali, ai fini di acquisire una prospettiva internazionale.
“L’alleanza fra Boehringer Ingelheim e Lilly Diabetologia è impegnata a sviluppare un quadro clinico completo su empagliflozin e continuum del rischio cardiovascolare nel diabete di tipo 2” – ha dichiarato Sherry Martin, M.D., Vice Presidente, Medical Affairs, Lilly Diabetologia – “I medici hanno necessità di opzioni migliori per evitare ricoveri dovuti a scompenso cardiaco e questi risultati cardiovascolari di EMPRISE, che integrano quelli dello studio EMPA-REG OUTCOME®, sono incoraggianti. Siamo impegnati a indagare ulteriormente il potenziale di empagliflozin in questo ambito e siamo ansiosi di condividere i risultati dello studio EMPRISE che saranno disponibili in futuro”.
Nell’ambito delle loro attività, volte a rispondere ai bisogni insoddisfatti, Boehringer Ingelheim e Lilly hanno avviato due vasti programmi di studi clinici per migliorare gli esiti e ridurre morbilità e mortalità nei pazienti affetti da scompenso cardiaco. EMPEROR HF comprende due studi di Fase III, che valutano empagliflozin come terapia in adulti con scompenso cardiaco cronico e includono non solo adulti con diabete di tipo 2 e scompenso cardiaco, ma anche soggetti non diabetici con scompenso cardiaco.[3],[4] EMPERIAL comprende due studi di Fase III, che valutano gli effetti di empagliflozin sulla capacità di svolgere esercizio fisico e sui sintomi dello scompenso cardiaco, in soggetti con scompenso cardiaco cronico con o senza diabete di tipo 2.[5],[6]
Lo studio EMPRISE (NCT03363464, EUPAS20677)1
EMPRISE è stato avviato nel 2016 per integrare i risultati di EMPA-REG OUTCOME, con dati comparativi di empagliflozin rispetto agli inibitori della DPP- 4 provenienti dalla pratica clinica quotidiana su efficacia, sicurezza, costi e utilizzo di risorse sanitarie, in soggetti con diabete di tipo 2, con e senza malattia cardiovascolare.
Lo studio valuterà empagliflozin nei primi cinque anni d’uso negli Stati Uniti, dal 2014 al 2019. Si stima che, al suo completamento, EMPRISE avrà analizzato i dati sanitari di oltre 200.000 soggetti con diabete di tipo 2, dai database di due operatori sanitari privati statunitensi e dal programma Medicare.
Dal 2019, ulteriori studi EMPRISE che riguarderanno anche Asia ed Europa forniranno informazioni da altre aree geografiche mondiali, per una prospettiva internazionale sui benefici di empagliflozin nella pratica clinica quotidiana.
Lo studio EMPRISE è stato avviato ed è condotto da partner accademici della Divisione di Farmacoepidemiologia del Brigham and Women’s Hospital e della Harvard Medical School di Boston.
Lo Studio EMPA-REG OUTCOMEÒ (NCT01131676)2
Studio di lungo termine, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, con controllo rispetto a placebo, condotto in 42 Paesi su oltre 7.000 pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare accertata.
Lo studio ha valutato l’effetto di empagliflozin (10mg o 25mg una volta/die), aggiunto a terapia standard, rispetto a placebo. La terapia standard ha incluso farmaci ipoglicemizzanti e farmaci di protezione cardiovascolare (compresi antiipertensivi e ipolipemizzanti). L’endpoint primario è stato predefinito come tempo intercorso sino al verificarsi del primo fra i seguenti eventi cardiovascolari maggiori (3punti MACE): morte per cause cardiovascolari, infarto del miocardio non fatale o ictus non fatale.
Il profilo di sicurezza complessivo di empagliflozin nello studio EMPA-REG OUTCOME® è stato omogeneo rispetto a quello riscontrato in studi precedenti.
Lo Scompenso Cardiaco
Lo scompenso cardiaco è una patologia progressiva, invalidante e potenzialmente fatale, che si verifica quando il cuore è incapace di perfondere adeguatamente gli organi attraverso la sua attività di pompa cardiaca.[7] I suoi sintomi comprendono, tra gli altri, difficoltà respiratorie, edema – prevalentemente agli arti inferiori (gambe, piedi, caviglie) – e affaticamento.[8] E’ una malattia frequente, con impellente necessità di nuove terapie: ne sono affette, infatti, 26 milioni di persone nel mondo[9] e circa il 45% di chi riceve una diagnosi di scompenso cardiaco muore entro un anno dalla diagnosi (NON SOPRAVVIVONO 5 ANNI).[10] Lo scompenso cardiaco è, inoltre, la principale causa di ricovero nei soggetti dai 65 anni in su, negli Stati Uniti e in Europa.9 E’ altamente prevalente nei diabetici, anche se circa la metà dei soggetti con scompenso cardiaco non è diabetico.9,[11],[12]
Diabete e Malattia Cardiovascolare
Sono più di 425 milioni i diabetici nel mondo e le stime indicano che in oltre 212 milioni di essi la malattia non è diagnosticata.[13] Si prevede che, entro il 2045, il numero di diabetici nel mondo crescerà fino a 629 milioni di persone. Il diabete di tipo 2 è la forma più diffusa, che rappresenta, infatti, circa il 90% percento dei casi, nei Paesi ad alto reddito. Il diabete è una malattia cronica, che insorge quando l’organismo non è più in grado di produrre o utilizzare in modo adeguato l’ormone insulina.
Gli elevati livelli di glicemia, l’ipertensione e l’obesità associate al diabete aumentano il rischio di sviluppare malattia cardiovascolare, che è la principale causa di mortalità associata al diabete.[14],[15] Il rischio di sviluppare una malattia cardiovascolare è da due a quattro volte superiore nei diabetici rispetto ai non diabetici. Nel 2017, il diabete ha causato quattro milioni di morti nel mondo, e la malattia cardiovascolare è stata la causa principale di morte. Circa il 50% della mortalità in soggetti con diabete di tipo 2 nel mondo è dovuta a malattia cardiovascolare.[16],[17]
Avere una storia di diabete a 60 anni, può ridurre la speranza di vita di ben sei anni rispetto a un non-diabetico; ed essere un diabetico con storia di infarto o ictus a 60 anni, può ridurre la speranza di vita persino di 12 anni, rispetto a chi non si trova in queste condizioni.[18]
Sono oltre 50 le Linee Guida che dal 2016 sono state aggiornate a favore di terapie del diabete di tipo 2 dai comprovati benefici cardiovascolari, tra cui un recente Consensus Report su iniziativa dell’American Diabetes Association® e della European Association for the Study of Diabetes, in cui si raccomanda l’impiego di inibitori SGLT2 (come empagliflozin) o agonisti del recettore del GLP1, con comprovati benefici cardiovascolari nell’ambito della gestione glicemica in pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare di origine aterosclerotica confermata.[19],[20]
Empagliflozin
Empagliflozin è un inibitore del co-trasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2) orale, altamente selettivo, in monosomministrazione giornaliera, ed è il primo farmaco per il diabete di tipo 2 che, in diversi paesi, comprende fra le indicazioni la riduzione della mortalità per cause cardiovascolari. [21],[22],[23]
L’inibizione del co-trasportatore SGLT2 realizzata da empagliflozin in soggetti con diabete di tipo 2 comporta l’eliminazione del glucosio in eccesso per via urinaria. Inoltre, l’avvio della terapia con empagliflozin aumenta l’eliminazione di sodio dall’organismo e riduce il carico di liquidi sul sistema vascolare (volume intravascolare). Empagliflozin induce cambiamenti a livello di metabolismo del glucosio, del sodio e idrico, che possono contribuire alla riduzione della mortalità per cause cardiovascolari, osservata nello studio EMPA-REG OUTCOME®.
Bibliografia
[1] Patorno E et al. AHA Scientific Sessions 2018; poster Sa1112/1112.
[2] Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373(22):2117-28.
[3] EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Preserved Ejection Fraction (EMPEROR-Preserved). Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057951?term=emperor&rank=2. Ultimo accesso: ottobre 2018.
[4] A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with reduced Ejection Fraction (HFrEF) (EMPERIAL – reduced). Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448419?term=EMPERIAL&rank=2. Ultimo accesso: ottobre 2018.
[5] A phase III randomised, double-blind trial to evaluate the effect of 12 weeks treatment of once daily EMPagliflozin 10 mg compared with placebo on ExeRcise ability and heart failure symptoms, In patients with chronic HeArt FaiLure with preserved Ejection Fraction (HFpEF) (EMPERIAL – preserved). Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03448406?term=EMPERIAL&rank=1. Ultimo accesso: ottobre 2018.
[6] EMPagliflozin outcomE tRial in Patients With chrOnic heaRt Failure With Reduced Ejection Fraction (EMPEROR-Reduced). Disponibile all’indirizzo: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03057977?term=emperor&rank=1 Ultimo accesso: ottobre 2018.
[7] American Heart Association. What is Heart Failure? Disponibile all’indirizzo: http://www.heart.org/HEARTORG/Conditions/HeartFailure/AboutHeartFailure/What-is-Heart-Failure_UCM_002044_Article.jsp#.WleEeLSFjBI. Ultimo accesso: ottobre 2018.
[8] Watson RDS, Gibbs CR, Lip GYH. Clinical features and complications. BMJ. 2000;320(7229):236-39.
[9] Ambrosy A.P., et al. The Global Health and Economic Burden of Hospitalizations for Heart Failure. J Am Coll Cardiol 2014. 1;63(12):1123-33.
[10] Go AS, Mozaffarian D, Roger VL, Benjamin EJ, Berry JD, et al. Heart disease and stroke statistics—2013 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2013;127:e6-e245.
[11] Yancy CW., et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 62(16):e147-e239.
[12] Suskin N, et al. Glucose and insulin abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure. Eur Heart J. 2000;21:1368-75.
[13] International Diabetes Foundation. Diabetes Atlas 8th Edition. Disponibile all’indirizzo: http://www.diabetesatlas.org. Ultimo accesso: ottobre 2018.
[14] World Health Organisation. Diabetes: Fact Sheet no. 312. Disponibile all’indirizzo: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs312/en/#. Ultimo accesso: ottobre 2018.
[15] World Heart Federation. Diabetes as a Risk Factor for Cardiovascular Disease. Disponibile all’indirizzo: www.world-heart-federation.org/cardiovascular-health/cardiovascular-disease-risk-factors/diabetes. Ultimo accesso: ottobre 2018.
[16] Morrish NJ et al. Mortality and Causes of Death in the WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes. Diabetologia. 2001;44(2):S14–21.9.
[17] Einarson TR, Acs A, Ludwig C, et al. Prevalence of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature review of scientific evidence from across the world in 2007–2017. Cardiovasc Diabetol. 2018;17:83.
[18] The Emerging Risk Factors Collaboration. Association of Cardiometabolic Multimorbidity With Mortality. JAMA. 2015;314(1):52-60.
[19] Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2018. A Consensus Report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;dci180033.0033.
[20] Dati su file. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.
21 Jardiance® (empagliflozin) tablets U.S. Prescribing Information. Available at: http://docs.boehringer-ingelheim.com/Prescribing%20Information/PIs/Jardiance/jardiance.pdf. Accessed October 2018.
22 European Summary of Product Characteristics Jardiance®, approved May 2018. Data on file.
23 Jardiance® (Full Prescribing Information). Mexico; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc; 2017.
