AIDS: Gilead presenta nuovi dati sull’HIV

Gilead ha presentato nuovi dati su diversi studi condotti sull'HIV

In occasione della 10ª IAS Conference on HIV Science appena conclusa a Città del Messico, Gilead ha presentato nuovi dati su diversi studi condotti sull’HIV.
Di seguito tutte le novità.

GILEAD ANNUNCIA I DATI PIÙ RECENTI DEL PROGRAMMA DI RICERCA IN CORSO PER LA CURA DELL’HIV

Gilead Sciences, Inc. ha presentato i risultati di due studi sugli agonisti sperimentali del recettore toll-like 7 (TLR7) facenti parte di un programma di ricerca sulla cura dell’HIV. I risultati dello studio preclinico e di quello clinico di fase I dimostrano che gli agonisti TLR7 vesatolimod (GS-9620) e GS-986 possono indurre attivazione immunitaria; tali risultati, inoltre, fanno seguito a precedenti ricerche precliniche le quali suggeriscono che gli agonisti del TLR7 – utilizzati nell’ambito dei regimi di combinazione – svolgano un ruolo potenziale nelle strategie che perseguono la remissione virale. Il serbatoio virale dell’HIV è presente anche negli individui con soppressione virologica, e la sua eliminazione è considerata uno dei principali presupposti per la scoperta di una cura. I dati sono stati presentati alla 10a IAS (International AIDS Society) Conference on HIV Science, appena conclusosi a Città del Messico.

Sebbene i trattamenti siano migliorati in modo significativo, le persone con HIV devono comunque affrontare una vita intera di terapie e di potenziali complicanze. Questa realtà guida la nostra costante ricerca di una cura per l’HIV”, ha affermato Diana Brainard, MD, Senior Vice President della divisione HIV and Emerging Viruses presso Gilead Sciences. “Questi risultati dimostrano che gli agonisti del TLR7 hanno un ruolo potenziale da svolgere nelle strategie scalabili atte a ottenere una remissione virale sostenuta nell’uomo; continueremo pertanto a valutare questi agenti come parte di regimi curativi sperimentali”.

Gli studi sugli agonisti TLR7 presentati allo IAS includono:

Presentazione orale WEAA0304: Vesatolimod (GS-9620) is safe and pharmacodynamically active in HIV-infected individuals (“Vesatolimod (GS-9620) è sicuro e farmacodinamicamente attivo nei soggetti con infezione da HIV”)

Questo studio clinico di fase I, condotto in doppio cieco e controllato con placebo, ha arruolato 48 persone con HIV (di cui 43 maschi) in terapia antiretrovirale. L’età mediana dei partecipanti a questo studio era di 47 anni, con una mediana di 8,1 anni di terapia. Nel corso dello studio, 36 partecipanti hanno ricevuto dosi crescenti di vesatolimod (1-12 mg) e 12 hanno ricevuto placebo a settimane alterne. Vesatolimod a dosi più elevate ha stimolato una serie di risposte immunitarie. Vesatolimod è stato ben tollerato a tutte le dosi, senza eventi avversi di Grado 3 o 4 correlati al farmaco, senza eventi avversi gravi correlati e senza eventi avversi che hanno determinato la sospensione del farmaco in studio. Eventi avversi correlati al farmaco in studio, inclusi sintomi lievi e transitori di tipo influenzale, sono stati osservati in 9 partecipanti su 36 a dosi di 2 mg e superiori, coerentemente con gli studi precedenti. Questi sintomi si sono risolti entro un giorno, e non si sono verificati a ogni somministrazione.

Questo studio dimostra che vesatolimod può essere somministrato a persone con HIV a dosi che potrebbero sortire un effetto immunitario e che sono ben tollerate. I risultati supportano ulteriori studi sul potenziale ruolo di vesatolimod come parte di regimi di combinazione volti a raggiungere il controllo dell’HIV senza ART”, ha dichiarato Sharon A. Riddler, MD, Direttore della ricerca clinica nella divisione Malattie infettive della School of Medicine dell’Università di Pittsburgh, uno degli investigatori responsabili dello studio.

Presentazione orale WEAA0105: Oral TLR7 agonist administration induces an immunostimulatory response in SIV-infected ART-suppressed infant rhesus macaques (“La somministrazione orale di agonisti del TLR7 induce una risposta immunostimolante negli infanti di macaco Rhesus con infezione da SIV e soppressione da ART”)

Questo studio preclinico ha valutato la somministrazione orale di GS-986 in due macachi Rhesus infetti da virus dell’immunodeficienza delle scimmie (SIV). A sette mesi di età, a entrambi i macachi sono stati somministrati per via orale 0,1 mg di GS-986. Quattro settimane dopo è stata somministrata una seconda dose da 0,3 mg, e in entrambi i casi sono stati monitorati emocromo, cariche virali, concentrazioni di citochine e risposta immunitaria. A entrambi i livelli di dosaggio, 0,1 mg e 0,3 mg, GS-986 ha indotto attivazione del sistema immunitario, con aumenti osservati delle citochine/chemochine plasmatiche periferiche e attivazione delle cellule immunitarie. GS-986 è stato ben tollerato, con un emocromo completo normale e con mantenimento della soppressione virale.

Questi risultati aggiungono nuove informazioni ai dati preclinici esistenti su GS-986 per quanto riguarda la potenziale futura applicazione di un agonista orale del TLR7 nelle persone con HIV.

Vesatolimod e GS-986 sono composti sperimentali e non sono approvati dalla US Food and Drug Administration, né da qualsiasi altra Autorità Regolatoria. La loro sicurezza ed efficacia non sono state stabilite.

Non esiste una cura per l’infezione da HIV o per l’AIDS.

GILEAD PRESENTA NUOVI RISULTATI SUL PROFILO DI FTC/TAF PER UN USO POTENZIALE COME PROFILASSI PRE-ESPOSIZIONE ALL’HIV A CONFRONTO CON FTC/TDF

aidsGilead Sciences, Inc. ha presentato ulteriori risultati dello studio DISCOVER, che valuta l’uso sperimentale di emtricitabina 200 mg e tenofovir alafenamide 25 mg compresse (FTC/TAF) per la profilassi pre-esposizione (PrEP) dell’HIV. In una sotto-analisi dello studio DISCOVER, FTC/TAF ha raggiunto livelli di concentrazione intracellulare del farmaco al di sopra della soglia protettiva stimata, in modo significativamente più rapido rispetto a FTC/TDF (emtricitabina 200 mg e tenofovir disoproxil fumarato, compresse da 300 mg); inoltre, ulteriori dati farmacocinetici confermano che questi livelli di concentrazione del farmaco persistono più a lungo rispetto a FTC/TDF. I risultati sono stati presentati alla 10a IAS (International AIDS Society) Conference on HIV Science, appena conclusa a Città del Messico.

Gilead è impegnata a promuovere lo sviluppo della prevenzione dell’HIV e a supportare più ampie iniziative di salute pubblica, concepite per ridurre le infezioni da HIV”, ha affermato Diana Brainard, MD, Senior Vice President della divisione HIV and Emerging Viruses presso Gilead Sciences. “Questi risultati presentati alla conferenza IAS forniscono ulteriori evidenze a supporto del potenziale di FTC/TAF nella PrEP, di offrire cioè una nuova e importante opzione di prevenzione alle persone a rischio di contrarre l’HIV”.

Ad aprile Gilead ha presentato alla US Food and Drug Administration (FDA) una domanda complementare di registrazione di nuovo farmaco (sNDA, supplemental New Drug Application) per FTC/TAF con somministrazione una volta al giorno per la PrEP. Nel 2016 FTC/TAF è stato approvato negli Stati Uniti e nella UE per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in combinazione con altri agenti antiretrovirali; l’uso di FTC/TAF per un’indicazione PrEP è ancora sperimentale.

Questi risultati si basano su una sotto-analisi di DISCOVER, uno studio di fase III della durata di due anni, randomizzato, controllato, condotto in doppio cieco, che ha valutato la sicurezza e l’efficacia dell’uso sperimentale di FTC/TAF con somministrazione una volta al giorno per la PrEP rispetto a FTC/TDF per la PrEP. Lo studio ha arruolato uomini adulti e donne transgender che hanno rapporti con uomini, due popolazioni entrambe a rischio sostanziale e sostenuto per l’infezione da HIV acquisita per via sessuale. I siti dello studio clinico DISCOVER includevano cliniche per infezioni sessualmente trasmissibili (IST), centri sanitari LGBTQ e altre strutture cliniche situate in aree con elevati tassi di background di HIV e che servono popolazioni tra quelle a più alto rischio di infezione da HIV.

L’endpoint primario dello studio DISCOVER era l’incidenza di infezione da HIV documentata per 100 persone-anno, con un follow-up minimo di 48 settimane e almeno il 50% dei partecipanti con 96 settimane di follow-up. FTC/TAF ha soddisfatto l’endpoint primario di non inferiorità. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento più comuni (?25%; tutti i gradi) sono state le infezioni batteriche a trasmissione sessuale, ivi incluse l’infezione anale da clamidia, l’infezione gonococcica orofaringea e la gonorrea rettale. Gli effetti indesiderati comuni correlati al farmaco in studio (?2%; tutti i gradi) hanno incluso diarrea, nausea, mal di testa e affaticamento.

In DISCOVER non sono emerse differenze per quanto riguarda i fattori di rischio per l’HIV, le IST acquisite o l’aderenza tra i due bracci del farmaco in studio. Nel complesso, i partecipanti allo studio randomizzati a ricevere FTC/TAF per la PrEP hanno impiegato un tempo significativamente inferiore per raggiungere una concentrazione efficace del 90% (EC90) di tenofovir difosfato (TFV-DP) nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), rispetto ai partecipanti che assumevano FTC/TDF. Alla settimana 4 i livelli di TFV-DP nelle PBMC erano 6,3 volte più elevati con FTC/TAF rispetto a FTC/TDF, con la conseguenza che il 98% dei partecipanti che ricevevano FTC/TAF presentava livelli di farmaco superiori alla EC90, rispetto al 65% dei partecipanti che assumevano FTC/TDF. I dati di farmacocinetica (PK) provenienti da studi PK separati dimostrano che, dopo aver usato i farmaci di studio per 14-28 giorni, gli utilizzatori di FTC/TAF che interrompono il farmaco mantengono le concentrazioni di TFV-DP sopra la EC90 almeno il 60% più a lungo rispetto agli utilizzatori di FTC/TDF.

Le basse concentrazioni di tenofovir difosfato nelle PBMC sono state associate a un aumentato rischio di acquisizione dell’HIV”, ha dichiarato Christoph Spinner, della Scuola di Medicina dell’Università Tecnica di Monaco e autore principale dello studio. “Questi risultati forniscono nuove e preziose informazioni sul profilo di FTC/TAF per un suo potenziale utilizzo come PrEP”.

Inoltre, alla conferenza IAS, Gilead ha presentato anche dati che valutano gli eventi avversi renali nelle persone a rischio di acquisizione dell’HIV che assumono FTC/TDF per la PrEP. Questi risultati di un’analisi dei dati sull’utilizzo multinazionale di FTC/TDF per la PrEP nei MSM sono riassunti nel Poster #TUPEC393.

L’uso di FTC/TAF per la prevenzione dell’HIV è sperimentale: la sua sicurezza e la sua efficacia non sono state determinate e il farmaco non è approvato in alcun Paese del mondo.

GILEAD PRESENTA DATI PROOF-OF-CONCEPT SU GS-6207 – UN INIBITORE DEL CAPSIDE DELL’HIV FIRST-IN-CLASS (“PRIMO DEL SUO GENERE”) –NELLE PERSONE CON HIV

Gilead Sciences, Inc. ha presentato i primi dati clinici relativi a persone con l’HIV che ricevono GS-6207, un nuovo inibitore sperimentale selettivo first-in-class (il primo del suo genere) della funzione del capside dell’HIV. I dati di fase 1b forniscono la prima proof-of-concept che l’inibizione del capside dell’HIV può determinare un significativo declino della carica virale in vivo. Inoltre, Gilead ha presentato dati preclinici che dimostrano come la resistenza a GS-6207 in vitro non abbia dato origine ad alcuna resistenza ad altre classi di farmaci usati nel trattamento dell’HIV. Questi dati sono stati presentati alla 10a IAS (International AIDS Society) Conference on HIV Science, appena conclusa a Città del Messico.

GS-6207 è un agente antiretrovirale sperimentale a lunga durata d’azione che può essere somministrato per via sottocutanea. GS-6207 ha recentemente ricevuto la designazione di “(breakthrough therapy”) dalla US Food and Drug Administration (FDA) come potenziale terapia per le persone con una consistente esperienza di trattamento affetti daHIV resistente a diversi farmaci. GS-6207 agisce in modo nuovo rispetto agli agenti antiretrovirali attualmente disponibili, interrompendo l’attività del capside dell’HIV, una proteina che circonda e protegge il materiale genetico del virus e gli enzimi essenziali. GS-6207 potrebbe essere in grado di interrompere più fasi distinte del ciclo virale, impedendo potenzialmente al virus di diventare infettivo e di avere accesso a cellule non infette.

I dati presentati alla conferenza IAS sottolineano il nostro impegno nella scoperta scientifica, la quale si basa sul retaggio di Gilead nello sviluppo di terapie trasformative per l’HIV”, ha affermato Diana Brainard, MD, Senior Vice President della divisione HIV and Emerging Viruses presso Gilead Sciences. “Il profilo del meccanismo d’azione di GS-6207 si distingue dalle classi di agenti antiretrovirali attualmente approvate, e potrebbe aprire una nuova strada allo sviluppo di regimi di trattamento di lunga durata per le persone con HIV”.

Gli studi su GS-6207 presentati alla conferenza IAS 2019 includono:

Poster LBPEB13: Safety and antiviral activity over 10 days following a single dose of subcutaneous GS-6207, a first-in-class, long-acting HIV capsid inhibitor in people living with HIV (“Sicurezza e attività antivirale per i 10 giorni successivi alla somministrazione sottocutanea di una singola dose di GS-6207, un inibitore del capside dell’HIV first-in-class e a lunga durata d’azione nelle persone con HIV”).

Questo studio di fase 1b, tuttora in corso, ha randomizzato persone con HIV naïve a precedenti trattamenti con un inibitore del capside a ricevere una singola iniezione sottocutanea di GS-6207 (dosi da 50 mg, 150 mg e 450 mg, n = 6 per dose) vs placebo (n = 6). L’endpoint primario era la massima riduzione dell’HIV-1 RNA nel corso dei 10 giorni di trattamento. In ciascun braccio di dosaggio, la massima riduzione media di HIV-1 RNA al giorno 10 è variata da 1,8 a 2,2 log10copie/ml, tutti valori significativamente più elevati rispetto al placebo (tutti p <0,0001). Nessun partecipante ha sperimentato un evento avverso grave o ha interrotto lo studio a causa di eventi avversi. Gli eventi avversi più comuni sono state le reazioni da lievi a moderate nel sito di iniezione (63%; 15 su 24), tutte autolimitanti.

Questi primi risultati della sperimentazione supportano la progressione di GS-6207 verso la successiva fase di sviluppo clinico, al fine di comprendere il suo ruolo come parte della terapia per l’HIV a lunga durata d’azione” ha dichiarato Eric Daar, MD, Responsabile della Divisione di Medicina dell’HIV presso l’Harbor-UCLA Medical Center e autore principale dello studio.

Poster TUPEA075: In vitro resistance profile of GS-6207, a first-in-class picomolar HIV capsid inhibitor in clinical development as a novel long-acting antiretroviral agent (“Profilo di resistenza in vitro di GS-6207, un inibitore picomolare del capside dell’HIV in via di sviluppo clinico come nuovo agente antiretrovirale a lunga durata d’azione”)

Questo studio in vitro ha valutato l’insorgenza di resistenza a GS-6207 nelle cellule infette da HIV per la prima volta. A concentrazioni subterapeutiche, GS-6207 ha selezionato per le mutazioni L56I, Q67H, N74D/S o T107N nel capside dell’HIV. Il virus contenente una o più di queste mutazioni del capside ha dimostrato una ridotta sensibilità a GS-6207, ma è rimasto pienamente sensibile ad altre classi antiretrovirali. Le varianti selezionate da GS-6207 si sono verificate in presenza di residui di capside altamente conservati (dal 94% al 100%) e sono state estremamente rare (<1%) negli isolati virali provenienti da persone con HIV naïve al trattamento. La resistenza in vitro a GS-6207 è stata comunemente associata a ridotta infettività e ridotta capacità di replicazione, evidenziando l’importanza del capside nel ciclo di replicazione virale.

GS-6207 è una terapia sperimentale e non approvata da alcuna Autorità Regolatoria; la sua sicurezza e la sua efficacia non sono state stabilite. Non esiste una cura per l’HIV o l’AIDS.

GILEAD PRESENTA NUOVI DATI SU BIC/FTC/TAF PER IL TRATTAMENTO DELL’HIV NELLE DONNE E NEI PAZIENTI VIROLOGICAMENTE SOPPRESSI CON RESISTENZA NOTA

Gilead Sciences, Inc. ha presentato i risultati di due studi di fase III, uno dei quali dimostra l’efficacia del passaggio a bictegravir 50 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg BIC/FTC/TAF nelle donne, mentre l’altro valuta il ??potenziale del regime a singola compressa come opzione di trattamento efficace nei pazienti virologicamente soppressi con resistenza nota a inibitori nucleosidici/nucleotidici o non nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa (NRTI o NNRTI). L’uso di BIC/FTC/TAF in pazienti con resistenza nota ai farmaci è sperimentale. Questi dati sono stati presentati alla 10a IAS (International AIDS Society) Conference on HIV Science, appena conclusa a Città del Messico.

Questi dati presentati alla conferenza IAS forniscono nuove informazioni sul trattamento dell’HIV tra le donne e tra i pazienti con resistenza nota ai farmaci”, ha affermato Diana Brainard, MD, Senior Vice President della divisione HIV and Emerging Viruses presso Gilead Sciences.”.

In Europa, BIC/FTC/TAF è indicato come regime completo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 negli adulti senza evidenza, presente o passata, di resistenza virale alla classe delle integrasi, a emtricitabina o tenofovir. Nei pazienti con clearance della creatinina (CrCL) stimata superiore o uguale a 30 ml al minuto non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio di BIC/FTC/TAF. BIC/FTC/TAF va somministrato una volta al giorno, come singola compressa, non richiede l’esecuzione di test per HLA-B 5701 e non ha alcuna restrizione in termini di assunzione di cibo, carica virale al basale o conta dei linfociti CD4.

Gli abstract principali sui dati di BIC/FTC/TAF presentati allo IAS 2019 includono:

Presentazione orale MOAB0106: Longer-term (96-week) efficacy and safety of switching to bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (B/F/TAF) in women (“Efficacia e sicurezza a più lungo termine (96 settimane) del passaggio a bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide (B/F/TAF) nelle donne”)

Questo studio internazionale di fase III, multicentrico, randomizzato e condotto in aperto, ha valutato 470 donne virologicamente soppresse con un regime basale composto da elvitegravir/cobicistat/FTC/TAF; 150/150/200/10 mg; E/C/F/TAF; elvitegravir/cobicistat/ F/TDF; 150/150/200/300 mg; E/C/F/TDF; oppure atazanavir + ritonavir + F/TDF (300+100+200/300 mg) che sono passate secondo una proporzione 1:1 da questi regimi di riferimento a BIC/FTC/TAF. L’endpoint primario per questo studio – condotto esclusivamente su donne – era stato presentato in precedenza e ha dimostrato una soppressione virologica mantenuta non inferiore, con una bassa frequenza di eventi avversi gravi e nessuna resistenza emergente alla settimana 48. Tutte le partecipanti, comprese quelle sui regimi basali, sono passate a bictegravir 50 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide 25 mg; BIC/FTC/TAF nel periodo fino alla settimana 96.

Alla settimana 96, il 99,5% delle donne che avevano ricevuto BIC/FTC/TAF per tutta la durata dello studio e il 98,5% delle donne passate a BIC/FTC/TAF alla settimana 48 hanno mantenuto la soppressione virologica (mancante = escluso; M = E), senza sviluppo di resistenza emergente dal trattamento. BIC/FTC/TAF ha anche dimostrato di essere ben tollerato, con , basse frequenze di eventi avversi gravi.

Nonostante il fatto che le donne costituiscano la maggioranza delle nuove infezioni da HIV a livello globale, esse rimangono largamente sottorappresentate negli studi clinici sull’HIV”, ha affermato Cissy Kityo, MD, Executive Director del Joint Clinical Research Centre in Uganda e investigatore responsabile dello studio. “I risultati di questo studio condotto esclusivamente su donne forniscono importanti dati a lungo termine sulla sicurezza, tollerabilità ed efficacia di BIC/FTC/TAF in questa importante popolazione di pazienti”.

Presentazione orale MOAB0105: Switching to a single-tablet regimen bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide (B/F/TAF) from dolutegravir (DTG) plus emtricitabine and either tenofovir alafenamide or tenofovir disoproxil fumarate (F/TAF or F/TDF) (“Passaggio a un regime a singola compressa con bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamide (B/F/TAF) da dolutegravir (DTG) più emtricitabina e tenofovir alafenamide o tenofovir disoproxil fumarato (F/TAF o F/TDF)

Questo studio in fase III, randomizzato e condotto in doppio cieco, ha valutato 565 adulti virologicamente soppressi che sono passati secondo una proporzione 1:1 da un regime con DTG+FTC/TAF (50 + 200/25 mg) o DTG+FTC/TDF (50 + 200/300 mg) a DTG+FTC/TAF o BIC/FTC/TAF per 48 settimane. A differenza degli studi precedenti – che escludevano partecipanti con resistenza nota – i partecipanti a questo studio con precedente resistenza a NRTI, NNRTI e/o inibitori della proteasi (IP) potevano arruolarsi. Sono stati esclusi solo i partecipanti con resistenza documentata agli inibitori dell’integrasi; inoltre, il 24% dei partecipanti aveva resistenza agli NRTI. L’endpoint primario dello studio era la percentuale di partecipanti con HIV-1 RNA ?50 copie/ml alla settimana 48.

Alla settimana 48, lo 0,4% (n = 284) dei partecipanti che ricevevano BIC/FTC/TAF aveva HIV-1 RNA ?50 copie/ml, rispetto all’1,1% dei partecipanti che ricevevano DTG+FTC/TAF (n = 281), a dimostrazione della non inferiorità. Inoltre, alla settimana 48 non è stata rilevata alcuna resistenza emergente dal trattamento, e nessun partecipante con mutazioni preesistente di resistenza a NRTI aveva HIV RNA >50 copie/ml.

L’uso di BIC/FTC/TAF in pazienti con resistenza ai farmaci nota è in fase sperimentale e non è stato determinato per essere sicuro o efficace e non è approvato dall’EMA.

BIC/FTC/TAF non cura l’infezione da HIV, né l’AIDS.