Coronavirus: perché (anche) SARS-CoV-2 preferisce gli uomini? 4 meccanismi confermano che è la donna il “sesso forte”

Coronavirus: SARS-CoV-2 mostra una preferenza per il sesso maschile, in cui l’infezione decorre in maniera nettamente più severa rispetto alle donne

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Come la maggior parte dei patogeni, anche SARS-CoV-2 mostra una preferenza per il sesso maschile, in cui l’infezione decorre in maniera nettamente più severa rispetto alle donne. Questa differenza è dovuta a più meccanismi: fattori genetici, ormoni sessuali, risposte immuni, suscettibilità alle comorbidità“: a questo argomento viene dedicato un approfondimento sulla pagina FacebookPillole di Ottimismo“, curata da numerosi esperti, e con la direzione scientifica del virologo Guido Silvestri, docente alla Emory University di Atlanta.

Costanza Maria Cristiani, Ilaria Baglivo e Walter Lucchesi spiegano: “Se si guarda all’eterna lotta patogeno-ospite, si scopre che il sesso forte è proprio quello femminile: nei vertebrati, dai rettili fino a noi primati, le femmine hanno un sistema immunitario molto più efficiente e reattivo rispetto ai maschi, che di fatto le rende molto più forti e resistenti nei confronti delle infezioni.
Questa differenza si palesa anche nella suscettibilità e nella sintomatologia associata alla COVID-19: come la maggior parte dei suoi simili, anche SARS-CoV-2 predilige gli uomini, che difatti hanno, rispetto alle donne, una probabilità rispettivamente tripla e doppia di andare incontro a ospedalizzazione ed esito fatale [1]. Quali sono i meccanismi alla base di una disparità tanto marcata? Possiamo riassumerli in 4 aspetti fondamentali:

1) FATTORI GENETICI. Il cromosoma X, presente in doppia copia nelle femmine e in singola copia nei maschi, è il più ricco di geni implicati nelle funzioni immunologiche; la presenza di due cromosomi X fa sì che le donne abbiano una maggiore espressione di tali geni rispetto agli uomini e/o riescano a sopperire ai difetti presenti su un cromosoma sfruttando l’omologo sano [2]. Relativamente a SARS-CoV-2, il cui genoma ricordiamo essere un RNA a singolo filamento, il cromosoma X codifica per i due recettori, TLR7 e TLR8, coinvolti nel riconoscimento dell’RNA virale da parte dell’immunità innata. TLR7, e probabilmente anche TLR8, viene espresso in doppia copia nelle femmine, che quindi possiedono una maggiore quantità di proteina e sono in grado di generare risposte antivirali più potenti [3].
2) ORMONI SESSUALI. I diversi ormoni sessuali influenzano il funzionamento del sistema immunitario con effetti diametralmente opposti. Gli estrogeni hanno effetti immunomodulatori ampi e diversificati: sono infatti potenti induttori dell’immunità innata, che non solo rappresenta di per sé la prima linea di difesa contro i patogeni ma è fondamentale per generare una risposta adattativa (linfociti T e B) adeguata [4]; inoltre, in base alla concentrazione, stimolano in maniera specifica la risposta adattativa: basse concentrazioni inducono l’immunità cellulare, concentrazioni intermedie attivano le risposte anticorpali, concentrazioni elevate causano immunosoppressione [5-6]. Gli androgeni, e in particolare il testosterone, hanno invece effetti ampiamente depressivi su tutte le componenti immunitarie, rendendo le risposte meno rapide ed efficaci [4]. Questi principi generali si applicano anche all’infezione da SARS-CoV-2. Guardando alla risposta immune attivata specificamente contro SARS-CoV-2, gli estrogeni potenziano l’espressione dei TLR e i meccanismi antivirali da essi associati [7] e probabilmente contribuiscono alla maggiore reattività dei linfociti T citotossici [8] e ai più alti titoli anticorpali [9] osservati nelle pazienti donne rispetto agli uomini; inoltre, alti livelli di estrogeni inibiscono la produzione di interleuchina 6, fondamentale per l’induzione della tempesta citochinica [6].
Il ruolo degli ormoni sessuali non si esaurisce però negli effetti immunologici. Per penetrare nelle cellule, SARS-CoV-2 necessita di due proteine: ACE2, che funge da recettore, e TMPRSS2, che taglia la Spike permettendo la fusione virus-cellula, e l’effettiva penetrazione del virus. Entrambe le proteine sono regolate, con effetti contrapposti, dagli ormoni sessuali, che giocano così un ruolo chiave fin dalle primissime fasi dell’infezione. ACE2 è codificato sul cromosoma X; benché non sia ancora chiaro se la presenza della doppia copia influisca sulla quantità finale di proteina, gli estrogeni sono noti per indurre ACE2, che infatti si ritrova maggiormente espresso nelle donne [10]. Nonostante questa osservazione possa apparire in contraddizione con la minore suscettibilità osservata nelle donne, bisogna tenere a mente che ACE2 media importanti fenomeni antinfiammatori e può esistere sia come recettore di membrana che come proteina libera in circolo. La maggiore quantità di ACE2 libero riscontrata nelle donne, dovuta anche all’azione degli estrogeni, potrebbe avere un effetto protettivo legando le particelle virali e impedendone le interazioni con la cellula, prevenendone l’infezione. Inoltre, una volta legato da SARS-CoV-2, ACE2 espresso sulla membrana viene internalizzato, ossia “scompare” dalla superficie cellulare, per cui di fatto non può mediare i processi in cui è coinvolto. Considerando che l’infiammazione gioca un ruolo chiave nella sintomatologia da COVID-19, si capisce bene come una maggiore espressione di ACE2, sia a livello di membrana che libero, possa consentire alle donne di tollerarne meglio la perdita e mantenere i meccanismi antinfiammatori, prevenendo paradossalmente gli effetti deleteri dell’infezione[11].
Dall’altro lato, la proteina TMPRSS2, che determina l’effettiva penetrazione del virus, è positivamente regolata dagli androgeni [12], e la maggiore espressione, unita alla ridotta quantità di ACE2 nei maschi, renderebbe quindi gli uomini più permissivi all’infezione e più suscettibili alle reazioni pro-infiammatorie scatenate dal virus.
3) INVECCHIAMENTO. Anche se le funzioni dell’immunità adattativa (cellule B e T) si riducono nel tempo in entrambi i sessi, nelle femmine questo declino è meno marcato, e ciò influenza fortemente tutta l’immunità. Oltre all’eliminazione diretta dei patogeni mediante anticorpi e cellule T citotossiche, l’immunità adattativa, attraverso i linfociti T helper, regola e potenzia tutte le altre funzioni immunologiche; un minor numero di questi linfociti implica sia risposte immunitarie meno mirate, sia una ridotta capacità di portarle a risoluzione, il che a sua volta si traduce in una maggiore predisposizione all’infiammazione aspecifica e allo sviluppo della tempesta citochinica [13].
4) DIVERSA SUSCETTIBILITÀ ALLE COMORBILITÀ. Come già sappiamo, l’infezione da SARS-CoV-2 risulta più grave e letale nei soggetti con patologie pregresse quali ipertensione, malattie cardiovascolari e diabete; condizioni che, anche qui per tutta una serie di fattori genetici e ormonali, risultano più frequenti negli uomini rispetto alle donne [14].
Nonostante i dati riportati possano far pensare che gli uomini siano ineluttabilmente destinati a una tragica dipartita, fortunatamente non è così: il sesso rappresenta UNO dei fattori di rischio e non IL fattore di rischio, e l’esito della COVID-19 resta legato principalmente all’età e alle condizioni pregresse. In ogni caso, la conoscenza dei fattori di rischio non deve essere vista come una spada di Damocle pronta a cadere sulla testa del malcapitato; riconoscere le categorie a rischio, e riconoscersi come tale, permette di non sottovalutare i sintomi, dare la giusta priorità e le giuste tutele ai soggetti più fragili, approntare terapie personalizzate ed efficaci. Solo conoscendo il pericolo ci si può preparare per affrontarlo. E sapersi preparati dà sempre quel pizzico di ottimismo in più.

BIBLIOGRAFIA
1. Global Health 5050. COVID-19 Sex-Disaggregated Data Tracker. Available at: 
http://globalhealth5050.org/covid19.
2. Libert C et al. The X chromosome in immune functions: when a chromosome makes the difference. Nat Rev Immunol. 2010 Aug;10(8):594-604. doi: 10.1038/nri2815
3. Souyris M et al. TLR7 escapes X chromosome inactivation in immune cells. Sci Immunol. 2018 Jan 26;3(19):eaap8855. doi: 10.1126/sciimmunol.aap8855.
3. Vikse J et al. Do sex-specific immunobiological factors and differences in angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) expression explain increased severity and mortality of COVID-19 in males? Diagnosis (Berl). 2020 Jun 4. doi: 10.1515/dx-2020-00544.
4. Klein SL and Flanagan KL. Sex Differences in Immune Responses. Nat Rev Immunol. 2016 Oct;16(10):626-38. doi: 10.1038/nri.2016.90.
5. Straub RH. The Complex Role of Estrogens in Inflammation. Endocr Rev. 2007 Aug;28(5):521-74. doi: 10.1210/er.2007-0001.
6. Smolen JS and Maini RN. Interleukin-6: a new therapeutic target. Arthritis Res Ther. 2006;8 Suppl 2(Suppl 2):S5. doi: 10.1186/ar1969.
7. Seillet C et al. The TLR-mediated response of plasmacytoid dendritic cells is positively regulated by estradiol in vivo through cell-intrinsic estrogen receptor ? signaling. Blood. 2012 Jan 12;119(2):454-64. doi: 10.1182/blood-2011-08-371831.
8. Takahashi T et al. Sex differences in immune responses to SARS-CoV-2 that underlie disease outcomes. medRxiv. 2020 Jun 9;2020.06.06.20123414. doi: 10.1101/2020.06.06.20123414.
9. Zeng F et al. A comparison study of SARS?CoV?2 IgG antibody between male and female COVID?19 patients: A possible reason underlying different outcome between sex. J Med Virol. 2020 May 8;10.1002/jmv.25989. doi: 10.1002/jmv.25989.
10. Chen J et al. Individual variation of the SARS-CoV2 receptor ACE2 gene expression and regulation. Aging Cell. 2020 Jun 19;10.1111/acel.13168. doi: 10.1111/acel.13168
11. Ciaglia E et al. COVID-19 Infection and Circulating ACE2 Levels: Protective Role in Women and Children. Front Pediatr. 2020 Apr 23;8:206. doi: 10.3389/fped.2020.00206.
12. Lucas JM et al. The androgen-regulated protease TMPRSS2 activates a proteolytic cascade involving components of the tumor microenvironment and promotes prostate cancer metastasis. Cancer Discov. 2014 Nov;4(11):1310-25. doi: 10.1158/2159-8290.CD-13-1010.
13. Màrquez EJ et al. The lethal sex gap: COVID-19. Immun Ageing. 2020 May 21;17:13. doi: 10.1186/s12979-020-00183-z.
14. Zheng Z et al. Risk factors of critical & mortal COVID-19 cases: A systematic literature review and meta-analysis. J Infect. 2020 Apr 23;S0163-4453(20)30234-6. doi: 10.1016/j.jinf.2020.04.021.”