L’alterazione del gene FNIP1 “spegne” il metabolismo delle cellule del sistema immunitario che producono gli anticorpi, i linfociti B, che per questa ragione muoiono prima di divenire adulti, lasciando così l’organismo indifeso: lo hanno osservato per la prima volta nell’uomo i ricercatori del Centro di ricerca Tettamanti e i medici del Centro di emato-oncologia pediatrica Maria Letizia Verga della Clinica Pediatrica Università Bicocca incollaborazione con il Leiden University Medical Center di Leiden (Paesi Bassi), il Baylor College of Medicine e il Texas Children’s Hospital di Houston (USA).
I ricercatori hanno anche scoperto che questa alterazione genetica, oltre a essere tra le cause della più grave e diffusa immunodeficienza ereditaria, l’agammaglobulinemia, è presente in altre importanti malattie come infezioni ricorrenti, neutropenia (la carenza di un particolare tipo di globuli bianchi chiamati neutrofili) e cardiomiopatia ipertrofica, cioè un inspessimento del muscolo cardiaco che ne pregiudica il buon funzionamento.
I risultati dello studio sono pubblicati sulla prestigiosa rivista scientifica internazionale Blood che gli dedica anche un articolo di commento, a testimonianza dell’importanza di questa scoperta.
Francesco Saettini, medico presso l’ambulatorio di Immunologia al Centro Maria Letizia Verga, spiega: “L’effetto dell’alterazione del gene FNIP1 nei modelli animali con conseguente agammaglobulinemia, cardiomiopatia ipertrofica, infezioni ricorrenti e neutropenia era già noto ma non era ancora mai stato osservato nell’uomo. Questa scoperta può aprire la strada allo studio di nuovi approcci terapeutici contro quelle patologie, come i tumori del sangue, ad esempio, in cui i linfociti hanno un metabolismo molto accelerato e si riproducono rapidamente: è possibile ipotizzare, intervenendo sul gene FNIP1, di rallentarne sempre più l’attività, sino a farle morire“.
Andrea Biondi, direttore scientifico del Centro di ricerca Tettamanti e direttore del Centro di emato-oncologia pediatrica Maria Letizia Verga della Clinica Pediatrica Università Bicocca sottolinea: “Questo studio è particolarmente interessante perché mette in luce come l’alterazione dell’emocromo possa essere segnale di malattie complesse o di nuove patologie rare. Si tratta del frutto di un approccio integrato che vede lavorare in stretta collaborazione e dialogo continuo i ricercatori di base del Centro di ricerca Tettamanti e i clinici del centro di emato-oncologia pediatrica Maria Letizia Verga.”
I meccanismi genetici
Come interviene l’alterazione genetica osservata dai ricercatori sui linfociti B? La mutazione provoca una ridotta o assente produzione della proteina FNIP1, da cui il gene alterato trae il suo nome. Questa proteina, in sinergia con altre due, la follicolina e la FNIP2, è responsabile dell’attivazione di un altro gruppo di proteine, chiamate AMPK, che nella cellula hanno il compito di “acceleratore” della produzione di energia. Quando c’è una forte richiesta energetica (ad esempio durante un digiuno prolungato o un’attività fisica intensa), infatti, innescano una serie di risposte mirate per fornire alla cellula ciò di cui ha bisogno. In sostanza tutto il glucosio e gli acidi grassi disponibili non vengono immagazzinati sotto forma di glicogeno e trigliceridi ma sono “bruciati” per produrre energia.
Senza proteina FNIP1, quindi, la cellula non è in grado di produrre più energia quando è sotto stress e muore.
Agammaglobulinemia
L’agammaglobulinemia è un’immunodeficienza ereditaria caratterizzata dall’assenza nel circolo sanguigno dei linfociti B. Senza di essi i soggetti affetti sono incapaci di produrre anticorpi. La forma più frequente (85-90% dei casi) colpisce i soggetti di sesso maschile ed è chiamata malattia di Bruton o agammaglobulinemia X-recessiva. Questa forma è caratterizzata da alterazione nella produzione di una proteina chiamata “Bruton Tyrosine Kinase” (BTK) in onore di Odgen Bruton che per primo la descrisse. L’alterazione della proteina è dovuta a una mutazione del gene che la codifica e che è situato sul cromosoma X.
La patologia colpisce tuttavia anche donne e maschi che non presentano difetti nella produzione della proteina BTK. In questi casi si parla della forma autosomica recessiva di agammaglobulinemia. I geni che causano la patologia sono responsabili della produzione di proteine (catena mu, Ig?, Ig?, ?5) indispensabili per lo sviluppo dei linfociti B.
La forma X-recessiva colpisce in media una persona ogni 150.000 nati vivi, mentre la forma autosomica recessiva è molto più rara.
STUDIO PUBBLICATO SU BLOOD
Absent B cells, agammaglobulinemia, and hypertrophic cardiomyopathy in folliculin-interacting protein 1 deficiency
Francesco Saettini (1,°), Cecilia Poli (2,3), Jaime Vengoechea (4,5), Sonia Bonanomi (1), Julio C. Orellana (6), Grazia Fazio (7), Fred H. Rodriguez III (8,9), Loreani P. Noguera (3), Claire Booth (10), Valentina Jarur-Chamy (3), Marissa Shams (5), Maria Iascone (11), Maja Vukic (12), Serena Gasperini (13), Manuel Quadri (7), Amairelys Barroeta Seijas (10), Elizabeth Rivers (10), Mario Mauri (14), Raffaele Badolato (15), Gianni Cazzaniga (7,14), Cristina Bugarin (7), Giuseppe Gaipa (7), Wilma G. M. Kroes (16), Daniele Moratto (17), Monique M. van Oostaijen-ten Dam (18), Frank Baas (16), Silvère van der Maarel (12), Rocco Piazza (14), Zeynep H. Coban-Akdemir (19,20), James R. Lupski (19,21), Bo Yuan (19,20), Ivan K. Chinn (2,22,*), Lucia Daxinger (12,*) e Andrea Biondi (1,7,*).
- Pediatric Hematology Department, Fondazione Monza e Brianza per il Bambino e la sua Mamma (MBBM), University of Milano Bicocca, Monza, Italy;
- Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, TX;
- Facultad de Medicina Clinica Alemana de Santiago, Universidad del Desarrollo, Santiago, Chile;
- Department of Human Genetics, Emory University, Atlanta, GA;
- Department of Medicine, Emory University, Atlanta, GA;
- Division Alergia e Inmunologia Clinica, Hospital de Niños de la Santisima Trinidad, Cordoba, Argentina;
- Centro Ricerca Tettamanti, University of Milano Bicocca, Monza, Italy;
- Section of Cardiology, Department of Medicine, Emory University, Atlanta, GA;
- Section of Cardiology, Department of Pediatrics, Emory University, Atlanta, GA;
- Molecular and Cellular Immunology Section, UCL Institute of Child Health, London, United Kingdom;
- Molecular Genetics Laboratory, Universita` Settore Scientifico-Disciplinare Laboratorio di Genetica Medica (USSD LGM), Papa Giovanni XXIII Hospital, Bergamo, Italy;
- Department of Human Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands;
- Metabolic Rare Disease Unit, Pediatric Department, Fondazione MBBM, University of Milano Bicocca, Monza, Italy;
- Department of Medicine and Surgery, University of Milano Bicocca–San Gerardo Hospital, Monza, Italy;
- Pediatrics Clinic and Institute of Molecular Medicine A. Novicelli, Department of Clinical and Experimental Sciences, University of Brescia, ASST Spedali Civili of Brescia, Brescia, Italy;
- Department of Clinical Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands;
- Flow Cytometry Laboratory, Diagnostic Department, ASST Spedali Civili di Brescia, Brescia, Italy;
- Department of Pediatrics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands;
- Department of Molecular and Human Genetics, Baylor College of Medicine, Houston, TX;
- Baylor Genetics Laboratory, Houston, TX;
- Baylor-Hopkins Center for Mendelian Genomics, Houston, TX;
- Section of Immunology, Allergy, and Rheumatology, Texas Children’s Hospital, Houston, TX
*questi autori hanno contribuito egualmente al lavoro
°corresponding author
La Fondazione Tettamanti
Fondazione Tettamanti Onlus è nata nel 1995, grazie alla donazione di Rita Minola Fusco, in memoria dei genitori Matilde Tettamanti e Menotti De Marchi, e al Comitato Maria Letizia Verga.
Dal 1987 al suo interno opera il Centro di ricerca Matilde Tettamanti, specializzato nel campo della ricerca sulle leucemie ed emopatie infantili e primo esempio in Italia di una struttura di ricerca in questo ambito che opera in modo integrato con una struttura di cura, la Clinica pediatrica della Fondazione MBBM dell’Ospedale San Gerardo di Monza. Attraverso le più aggiornate tecniche molecolari, il Centro esegue la diagnosi ed il monitoraggio delle anomalie genetiche presenti nei bambini leucemici di tutti i centri di cura italiani, assistendo circa 400 bambini l’anno, al momento dell’esordio della malattia.
Include quattro unità di ricerca, ognuna delle quali coordina il lavoro di 35 ricercatori e 15 tecnici e biologi.
I ricercatori della Fondazione hanno contribuito alla pubblicazione di oltre 600 lavori sulle più prestigiose riviste scientifiche internazionali.
