Le infezioni gravi durante la prima infanzia collegate all’autismo

In un modello murino e nelle cartelle cliniche di oltre 3 milioni di bambini, i ricercatori hanno trovato un collegamento tra la forte attivazione immunitaria nei maschi e successivi sintomi di disturbi dello spettro autistico

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Anche se i ricercatori hanno trovato molte varianti genetiche che sembrano aumentare il rischio di autismo, non è chiaro perché alcune persone portatrici di queste mutazioni sviluppino disturbi dello spettro autistico e altre no. In uno studio pubblicato su Science Advances, i ricercatori indicano una potenziale risposta: gravi infezioni durante la prima infanzia. Dopo una precoce sfida immunitaria, i topi maschi con una mutata copia del gene tuberous sclerosis complex 2 (Tsc2) sviluppavano deficit nel comportamento sociale collegati ai cambiamenti nelle microglia, le cellule immunitarie del cervello. E un’analisi delle cartelle cliniche di oltre 3 milioni di bambini ha dimostrato che i bambini, in particolare i maschietti, che erano ricoverati per infezioni tra i 18 mesi e i 4 anni d’età avevano più probabilità rispetto ai coetanei sani di ricevere una futura diagnosi di disturbo dello spettro autistico.

Un tipo di mutazione, collegato all’autismo in circa la metà delle persone che presentano le varianti, è nei geni tuberous sclerosis complex 1 or 2 e può avere una serie di sintomi oltre all’autismo. I topi con una mutazione in Tsc2 hanno alcuni degli stessi sintomi ma fino ad un decennio fa, i deficit sociali che possono manifestarsi nelle persone con le mutazioni non erano stati ricreati nei modelli murini. Poi nel 2010, il gruppo del neuroscienziato Alcino Silva (University of California, Los Angeles e autore del nuovo studio) ha dimostrato che sfidare i sistemi immunitari di topi in gravidanza causava comportamenti simili all’autismo nella prole con la mutazione Tsc2.

Nel nuovo studio, Silva e colleghi hanno esplorato ulteriormente le interazioni di genetica e ambiente, questa volta in fasi successive dello sviluppo. Hanno iniettato un immunostimolante noto come PolyI:C nei topi wild type ed eterozigoti Tsc2 3, 7 e 14 giorni dopo la nascita. Dopo che i topi avevano raggiunto l’età adulta, i ricercatori hanno testato i loro comportamenti sociali con un test di interazione sociale a 3 camere, in cui i topi erano esposti ad una camera vuota su un lato e contenente un altro topo sull’altro. 24 ore dopo, la camera conteneva il topo ormai familiare su un lato e un nuovo topo sull’altro lato. Tutti i topi trascorrevano più tempo con il nuovo topo nel primo giorno piuttosto che sul lato vuoto della camera. Ma solo gli eterozigoti maschi Tsc2 che avevano ricevuto l’immunostimolante nella prima infanzia trascorrevano un tempo eguale con il topo familiare e con il topo nuovo nel secondo giorno (invece di preferire il topo sconosciuto, come gli animali fanno normalmente), indicando che la loro memoria sociale era alterata.

Era super interessante che questi deficit fossero unici per la memoria sociale e non avessero compromesso la socialità, uno dei tratti distintivi chiave utilizzati per valutare le interazioni sociali nei modelli murini dell’autismo. Questo suggerisce che le infezioni virali postnatali potrebbero disturbare circuiti neurali unici importanti per la memoria sociale, che sono vulnerabili durante il primo sviluppo postnatale”, ha dichiarato a The Scientist Annie Ciernia, neuroscienziata dell’Università della British Columbia, non coinvolta in questo studio.

I topi utilizzano le vocalizzazioni ultrasoniche per comunicare ed è stato dimostrato in precedenza che gli eterozigoti Tsc2 non vocalizzano come i loro fratelli wild type, eseguendo invece richiami più brevi a cui le madri potrebbero essere meno reattive. Il gruppo di Silva ha collaborato con quello di Stephanie White, biologia dell’UCLA ed esperta di apprendimento vocale, per analizzare l’effetto delle infezioni su queste vocalizzazioni. Il team ha dimostrato che l’attivazione immunitaria precoce ha esacerbato le differenze nelle vocalizzazioni tra i topi wild type e gli eterozigoti Tsc2 e ha scritto nello studio che questo “potrebbe essere paragonato ai primi deficit di comunicazione sociale dell’autismo” osservati nell’uomo.

Poi i ricercatori hanno analizzato l’espressione genetica nei cervelli di topi adulti e hanno scoperto che i geni associati alle microglia e alla segnalazione dell’interferone erano più attivi negli eterozigoti maschi Tsc2 che avevano ricevuto l’immunostimolante, ma in nessuno degli altri topi. L’uso di un farmaco per cancellare le microglia in questi topi ha invertito i difetti nei comportamenti sociali, anche dopo la ricomparsa delle microglia mesi dopo. “Questo è uno dei primi esempi di come il ripopolamento delle microglia apra a nuove opportunità per rimodellare la funzione delle microglia negli adulti e fornisce il potenziale per una nuova somministrazione terapeutica negli adulti con disturbi dello spettro autistico”, sostiene Ciernia.

Il team ha anche scoperto che i topi senza una funzionante segnalazione dell’interferone, a causa di una mutazione genetica o dell’iniezione del farmaco rapamycin, non sviluppano deficit nella memoria sociale o nelle vocalizzazioni dopo le infezioni simulate. Nel complesso, i risultati indicano un ruolo per la segnalazione dell’interferone da parte delle microglia nello sviluppo dei sintomi simili ai disturbi dello spettro autistico nei topi. Le differenze nello sviluppo delle microglia nei maschi e nelle femmine potrebbero contribuire a spiegare le differenze di genere nella risposta all’attivazione immunitaria, spiega Silva, aggiungendo che l’autismo è circa 4 volte più comune nei ragazzi che nelle ragazze.

Silva ha poi chiesto al biologo computazionale Andrey Rzhetsky dell’Università di Chicago di analizzare i set di dati di oltre 3,5 milioni di reclami di assicurazioni sanitarie per vedere se esistesse una relazione tra le infezioni gravi e l’autismo nell’uomo. “Questa è la più grande associazione che io abbia trovato in questo set di dati”, ha comunicato Rzhetsky. I bambini maschi, indipendentemente dallo stato genetico, che erano ricoverati con infezioni tra i 18 mesi e i 4 anni d’età, avevano una probabilità più alta del 40% di ricevere successivamente una diagnosi di disturbi dello spettro autistico rispetto ai bambini maschi che non erano ricoverati per infezioni, mentre per le bambine, il ricovero per infezione a questa età era associato con una possibilità del 30% più alta di diagnosi di autismo. Tuttavia, la differenza per le ragazze non era statisticamente significativa.

Questo studio deve essere inteso come prova che bisogna vaccinare i bambini, poiché le malattie infettive non solo possono essere fatali, ma possono anche aumentare il rischio di disturbi dello spettro autistico tra i bambini che sopravvivono, afferma il co-autore Manuel López Aranda, neuroscienziato dell’UCLA. Quindi, un passo successivo sarebbe determinare se ci sono biomarcatori che indicano quando i bambini sono più a rischio. Il rapamycin, il farmaco utilizzato nello studio per migliorare gli effetti delle infezioni simulate nei topi, è già allo studio per la sclerosi tuberosa, il disturbo genetico causato delle mutazioni Tsc1 e Tsc2.