La sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) è una delle conseguenze più gravi dell’infezione da SARS-CoV-2 e spesso si rivela fatale per i pazienti. “Nella nostra esperienza, circa il 18% dei pazienti sviluppa polmonite interstiziale e un sottogruppo di questi (≈ 5%) sviluppa ARDS che, soprattutto se così grave da richiedere una ventilazione invasiva, è per lo più fatale. Il rischio di ARDS aumenta con l’età e quasi tutti i decessi riguardano pazienti con patologie croniche preesistenti. L’ipertensione pre-ricovero, in particolare, è stata segnalata come un fattore chiave di rischio di mortalità”, si legge in uno studio italiano, pubblicato sulla rivista Frontiers in Immunology.
Nello studio, i ricercatori evidenziano che “la comprensione del ruolo delle citochine pro-infiammatorie svela certamente un nuovo campo di battaglia contro l’effetto clinico letale dell’infezione da COVID-19; questo, insieme all’identificazione di un profilo autoimmune ad alto rischio, inclusa la genotipizzazione degli antigeni di classe I e II, che hanno un ruolo chiave nel plasmare la risposta immunitaria antivirale e la risposta del sottoinsieme dei linfociti Th1/Th2, potrebbe anche aiutare a prevenire queste pericolose evoluzioni della malattia”.
“Un numero crescente di segnalazioni cliniche descrive un comportamento bifasico: una prima fase in cui i pazienti affetti da COVID-19 sono completamente asintomatici, che dura in media sette giorni, e una seconda fase in cui i pazienti presentano sintomi simil-influenzali da lievi a moderati, anosmia, ageusia e congiuntivite cieca, che possono durare 10-15 giorni. Una minoranza di pazienti che non è in grado di ottenere una copertura virale completa sviluppa gravi sintomi cardiorespiratori con segni radiologici di polmonite, ARDS e quindi insufficienza multiorgano. L’ultima fase si verifica, in media, 15-30 giorni dopo l’infezione. In quest’ultimo caso, i pazienti possono risultare negativi ai test molecolari standard di ricerca sul genoma del COVID. Complessivamente, questi risultati clinici, così come gli studi patologici disponibili, supportano l’ipotesi di una risposta infiammatoria immuno-correlata inappropriata agli epitopi COVID-19 e il conseguente rilascio di auto-antigene e cross-presentazione delle cellule T nel tessuto alveolare danneggiato. Coerentemente, risultati recenti indicano che una disregolazione immunitaria sistemica che innesca un danno polmonare infiammatorio autosufficiente, causando insufficienza respiratoria fatale e conseguente insufficienza multiorgano, è la principale causa di morte correlata al virus nei pazienti che sviluppano SARS-CoV-2”, si legge nello studio.
“La colpevole è la tempesta di citochine scatenata in questo contesto dall’infezione e già descritta in pazienti oncologici trattati con CART o immunoterapia, compresi i “vecchi” trattamenti con interleuchine (IL2 e IL12, in particolare) e i più recenti anti-CTLA-4 e o inibitori del checkpoint immunitario anti-PD-1/PDL1. Un rischio maggiore di polmonite è già stato registrato in pazienti cinesi portatori di un’alta frequenza di specifici alleli HLA di classe I e II associati a scarsa clearance del virus e sviluppo di polmonite immuno-correlata e altre malattie autoimmuni infiammatorie. Questa diversa risposta all’infezione indipendente dalla carica virale potrebbe dipendere da una predisposizione genetica che causa reazioni infiammatorie estreme e spesso letali”, scrivono gli autori dello studio.
“Data l’inefficacia degli steroidi, la comprensione delle caratteristiche molecolari alla base di tali minacciosi eventi immuno-correlati fornisce un forte razionale per l’utilizzo di farmaci biologici per il trattamento precoce dei pazienti sintomatici, volti ad ostacolare gli effetti delle più rilevanti citochine in grado di innescare un risposta anticorpale e reazione infiammatoria acuta, come IL6 e IL1α. A tal fine, gli anticorpi contro il recettore IL6 o farmaci in grado di interromperne i segnali a valle, possono inibirne la funzione su specifici sottoinsiemi di cellule infiammatorie. Questi agenti sono stati finora promettenti in ambito clinico per frenare la risposta infiammatoria per controllare i gravi eventi avversi immuno-correlati correlati alla terapia CART e al blocco del checkpoint immunitario e alle malattie autoimmuni, tra cui l’artrite reumatoide giovanile, l’artrite psoriasica e la colite ulcerosa, tutti relativi a particolari alleli HLA di classe I e II, alcuni dei quali, come le classi IB*27 e B*35, potrebbero sostenere sia lo stress mitocondriale che la reattività crociata con diversi patogeni”, si legge nello studio.
“Pertanto, mentre i farmaci antivirali aiutano a contenere la replicazione virale, gli anticorpi monoclonali anti-IL6 nella fase iniziale del coinvolgimento respiratorio potrebbero controllare il rischio di una fatale tempesta di citochine indotta dal virus. Un grande sforzo dovrebbe essere fatto per riconoscere il coinvolgimento polmonare poiché, almeno in teoria, prima inizia il trattamento, migliore sarà il risultato, con gli inibitori di IL6 in grado di “stroncare sul nascere” la cascata infiammatoria e prevenire il danno permanente fatale ai pneumociti alveolari”, scrivono i ricercatori.
“La maggior parte dei pazienti ricoverati ha ricevuto ossigeno sia per intubazione che per ventilazione meccanica o non invasiva; tuttavia, è stato precedentemente dimostrato che l’ossigenazione nei pazienti con ARDS con infiammazione polmonare acuta interferisce con la risposta antinfiammatoria indotta localmente dall’ipossia attraverso l’attivazione del recettore A2A dell’adenosina”, spiegano i ricercatori, sostenendo “il possibile uso di agonisti dell’adenosina in pazienti che presentano ARDS”.
“Nel complesso, questi modelli biologici distinti di risposta al virus dovrebbero essere presi in considerazione per la progettazione di nuove strategie preventive e terapeutiche”, concludono i ricercatori.
