Giornata Mondiale per le malattie rare: il Centro Daccò dell’Istituto Mario Negri celebra 30 anni di ricerca sulla rarità

L’Istituto dedica l’intero 2022 ad iniziative di sensibilizzazione e di raccolta fondi a sostegno della ricerca su malattie orfane di cure e fondi

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Trent’anni fa nasceva il Centro di Ricerche Cliniche Aldo e Cele Daccò di Ranica (Bg). Il Centro ha svolto un ruolo pionieristico, quando in Italia non esisteva pressoché nulla e in Europa erano in pochi a rispondere ai bisogni dei pazienti con una patologia rara.

Alla base l’idea lungimirante di Silvio Garattini e Giuseppe Remuzzi: creare una struttura dotata di attrezzature e con l’organizzazione di un ospedale ma esclusivamente dedicata alla ricerca, con protagonisti gli ammalati, sul modello dei Clinical Research Center americani. “L’idea di promuovere studi per le malattie rare – spiega il Professor Silvio Garattini è nata dalla convinzione che questi ammalati sono privati del diritto alla salute perché soffrono di malattie antieconomiche. La realizzazione di una struttura e di progetti per studiare malattie rare e farmaci orfani non sarebbe stata possibile senza le generose donazioni della Sig.ra Cele Daccò e della Banca S. Paolo di Torino.” Il centro ha visto la luce nel 1992 e, fin dalla sua fondazione, ha svolto un servizio di informazione rivolto ai malati e ai loro familiari, oltre che agli operatori sanitari, rispondendo a un bisogno primario fondamentale per i pazienti. Dal 1992 ad oggi, il Centro Daccò ha risposto a circa 32.000 richieste di informazioni; la maggior parte dei quesiti ha riguardato le caratteristiche generali delle malattie rare (26,9%), le tutele previste nell’ambito del Servizio Sanitario Nazionale (26,8%) e le indicazioni relative a centri specialistici di riferimento (21,5%).

Dal 2001 il Centro Daccò è sede del Coordinamento della Rete Regionale per le Malattie Rare della Lombardia e opera in collaborazione con il Centro Nazionale Malattie Rare dell’Istituto Superiore di Sanità.

Le malattie rare, che affliggono ciascuna fino a 1 persona ogni 2.000 abitanti, sono patologie molto eterogenee che coinvolgono tutte le aree di interesse medico. La stima in Italia è di oltre 2 milioni di persone. Di queste 1 su 5 ha meno di 18 anni. Il 72% ha origini genetiche. L’attività dell’Istituto si concretizza grazie a progetti multidisciplinari che spaziano dalla ricerca di base a quella epidemiologica, alla ricerca clinica. Nei trent’anni di attività del centro, sono 1.054 le malattie segnalate e oltre 890 le mutazioni identificate nei geni studiati.

Alla primaria funzione informativa del Centro Daccò si affianca l’attività di ricerca clinica indipendente e lo studio di farmaci, per offrire ai malati rari dati aggiornati e l’avanzamento delle conoscenze per affrontare la malattia. L’Istituto Mario Negri si occupa nello specifico di 20 patologie rare di diverse tipologie, tra cui: nefrologiche, neurodegenerative, tumorali, endocrine. Per una parte delle malattie rare, prevalentemente quelle genetiche che coinvolgono il rene e il sistema immunitario, il centro può accogliere direttamente i pazienti e portare avanti un’attività di ricerca non solo di tipo sperimentale, ma anche clinico. “Il risultato principale dei numerosi progetti di ricerca clinica – commenta il professor Giuseppe Remuzziè stata la possibilità di trovare una terapia promettente a pazienti prima orfani di una cura. Importanti traguardi sono infatti stati raggiunti nel campo delle malattie renali, del sangue e delle malattie neurologiche.”

Tra le malattie rare ne esiste poi una consistente percentuale che ancora non ha né una diagnosi né una classificazione. Tali condizioni sono denominate malattie rare non diagnosticate (MRND) e vengono affrontate a livello globale attraverso la collaborazione e il lavoro in rete fra clinici e ricercatori di tutto il mondo. Nel 2014 negli Stati Uniti si è costituito l’Undiagnosed Diseases Network International (UDNI) del quale fa parte anche l’Istituto Mario Negri. L’obiettivo principale del network è di avvalersi della expertise di medici e ricercatori per fornire una diagnosi a pazienti identificati su scala mondiale. A tal proposito, vengono fatte analisi genetiche ad ampio spettro e condivisi aspetti clinici al fine di arrivare ad una diagnosi o identificare una nuova patologia.

La conoscenza e l’informazione sono prioritarie e la campagna di sensibilizzazione internazionale che si attiva ogni anno con la Giornata ad esse dedicata è lo strumento migliore per far conoscere all’opinione pubblica l’esistenza di queste patologie, ascoltare chi ne è colpito, capirne i bisogni e pensare a tutte le possibili soluzioni nella ricerca, nell’accesso alle cure e nell’assistenza.

Per questo diverse e variegate saranno le iniziative previste per l’anno di celebrazione del Centro Clinico per Le Malattie Rare. Tra di esse il lancio di una campagna di sensibilizzazione, un evento istituzionale in programma per la fine di marzo che coinvolge pazienti, ricercatori, medici, associazioni e donatori; attività di approfondimento rivolte alle scuole medie e superiori e iniziative di raccolta fondi. La prima iniziativa è un evento di fundraising, voluto dal Trust Valentina Cortese con un’asta dei suoi beni a supporto della ricerca sul timoma, una rara malattia che colpisce il timo. L’asta si terrà l’1 e il 2 marzo, on line, con la casa d’aste Il Ponte, Milano. https://www.ponteonline.com/it/lot-list/auction/547

Lo studio delle malattie rare è una priorità di sanità pubblica, perché tutti gli ammalati hanno il diritto di avere lo stesso tipo di trattamento – spiega Erica Daina, Responsabile del Laboratorio documentazione e ricerca sulle malattie rare –. Ma ha anche un interesse scientifico che va al di là di questo. Proprio attraverso lo studio delle malattie rare si è infatti arrivati a comprendere molti dei meccanismi che regolano le patologie più comuni. Tutto questo va ad avvallare l’importanza di sostenere le malattie rare che oggi sono orfane di fondi”.

Malattie rare, i traguardi

C3G – Glomerulopatia da C3

La glomerulopatia da C3 (C3G) è una malattia che fa parte del gruppo delle glomerulonefriti membranoproliferative (MPGN). Si tratta di una patologia renale rara, che colpisce principalmente i bambini e i giovani adulti, riconosciuta dal Servizio Sanitario Nazionale tra le malattie rare meritevoli di tutela.  Si manifesta con perdita di sangue e proteine nelle urine e progressiva perdita della funzione del rene. Negli anni di ricerca, il Centro di Ricerche cliniche Daccò ha raggiunto in questo ambito traguardi significativi, che hanno cambiato il destino delle persone – soprattutto bambini – affetti da questa patologia. La ricerca del Centro sulla C3G ha avuto un ruolo pionieristico nel capire il rapporto tra alterazione genetica e manifestazioni cliniche della malattia, ma soprattutto, grazie a un’approfondita valutazione dei fattori genetici e biochimici che ne stanno alla base, nell’orientare ciascun malato verso una terapia personalizzata e trovare il farmaco adatto per pazienti che hanno mutazioni genetiche diverse. Questi percorsi terapeutici individuali hanno trasformato il decorso della malattia in bambini che erano destinati alla dialisi o al trapianto, portandoli a condurre una vita normale. Dal 2006 il Centro coordina il Registro delle MPGN/C3G e offre ai pazienti consulenza nefrologica e genetica, oltre alla possibilità di partecipare a studi clinici con nuovi farmaci. Il Centro Daccò è stato inoltre il primo a documentare l’effetto benefico di eculizumab, un anticorpo monoclonale già approvato per la cura di altre Malattie Rare e diretto contro un componente del sistema del complemento, il fattore C5, nel ridurre la proteinuria e nel rallentare la perdita di funzione renale in un malato con C3G.

SEU – sindrome emolitico uremica

La sindrome emolitico uremica (SEU) è una malattia rara caratterizzata da anemia, riduzione del numero di piastrine (piastrinopenia) e insufficienza renale. La forma atipica di SEU, che colpisce sia bambini che adulti, ha spesso un’origine genetica, può essere ricorrente e colpire più persone nell’ambito della stessa famiglia. Fino a pochi anni fa, la prognosi della SEU atipica era molto spesso sfavorevole: il 50% dei casi andavano incontro a dialisi e il 25% morivano durante la fase acuta. L’Istituto ha dedicato a questa patologia grandi sforzi, sia nel campo della ricerca che nella cura dei malati. Il gruppo di ricerca del Mario Negri ha contribuito a dimostrare il ruolo fondamentale del sistema del complemento nello sviluppo di questa malattia e a scoprire alcuni dei geni coinvolti, tracciando la strada verso terapie efficaci e creando, nel 1996, un Registro internazionale che raccoglie la più ampia casistica mondiale di pazienti affetti da SEU. Attraverso l’impulso dato alla ricerca dall’attività di questo Registro, è stato possibile identificare alcune anomalie genetiche (mutazioni) che predispongono lo sviluppo della malattia nel 60% circa dei malati. Con i progressi della ricerca si è peraltro compreso che, perché la malattia si manifesti, è comunque necessario anche l’intervento di altri fattori detti “scatenanti” (infezioni, una malattia sistemica, gravidanza, ecc.). Grazie alle ricerche del Centro si è dimostrato che le caratteristiche della SEU atipica, la diversa risposta dei malati alle terapie, la prognosi a lungo termine e l’andamento dell’eventuale trapianto di rene sono influenzati dalle diverse anomalie genetiche e biochimiche. Si tratta di informazioni importanti, che hanno fornito elementi fondamentali per lo sviluppo di nuove possibilità di trattamento. Lo scopo delle ricerche in atto è quello di prevenire e curare in modo sempre più efficace la SEU atipica ed evitare, soprattutto per le forme che si manifestano in tenera età, le complicanze più temibili che mettono in serio pericolo la vita del paziente.

Malattia renale policistica

La malattia renale policistica autosomica dominante (ADPKD) è una patologia ereditaria, nella quale si sviluppano progressivamente, all’interno di entrambi i reni, numerose cisti. All’aumentare del numero e della dimensione delle cisti l’anatomia renale si modifica, diminuisce il tessuto renale sano e i reni iniziano a non funzionare più come dovrebbero. Il procedere della malattia porta nella maggior parte dei casi all’insufficienza renale cronica e alla conseguente necessità di dialisi.

La diagnosi di malattia renale policistica si basa su tecniche di diagnostica per immagini, quali ecografia, TAC o risonanza magnetica, e per monitorare la progressione di malattia è importante misurare ripetutamente i volumi renali. Dal 2005 il Laboratorio di Medical Imaging dell’Istituto Mario Negri si occupa dello sviluppo e dell’applicazione di tecniche per la quantificazione volumetrica e la caratterizzazione morfologica e funzionale dei reni policistici a partire da immagini diagnostiche. Sono stati sviluppati algoritmi semi-automatici di quantificazione sia del volume totale che delle cisti. A partire da immagini TAC è stata inoltre identificata una nuova componente tissutale di natura fibrotica che, associata alla perdita di funzione renale, rappresenta un nuovo biomarcatore di progressione della malattia sensibile fin dagli stadi precoci.

La malattia del rene policistico è stata a lungo una malattia orfana ovvero una patologia per la quale non esisteva alcuna terapia. Nel 2013 sono stati pubblicati i risultati dello studio clinico ALADIN [Caroli A et al. Lancet. 2013; 382(9903):1485-95], coordinato dal Centro di Ricerche Cliniche dell’Istituto Mario Negri, che ha mostrato l’efficacia di un nuovo farmaco (un analogo della somatostatina, denominato Octreotide-LAR) nel ridurre in modo significativo la crescita dei volumi renali e la progressione di malattia nei pazienti ADPKD con funzione renale preservata o moderatamente compromessa. Nello studio ALADIN2 è stato mostrato come questo farmaco sia in grado di rallentare la crescita del volume renale e riduca il rischio di progressione allo stadio terminale nei pazienti con malattia policistica renale in stadio avanzato. Sulla base dei risultati dei nostri studi, nell’Agosto del 2018, il Servizio Sanitario Nazionale ha autorizzato l’uso terapeutico del farmaco Octreotide-LAR per rallentare la progressione di malattia nei pazienti adulti con malattia renale policistica e severa riduzione della funzione renale. A partire da questi risultati la nostra ricerca continua con l’obiettivo di trovare nuovi farmaci efficaci fin dagli stadi precoci di malattia.

Glomerulosclerosi Focale Segmentale (GSFS)

Da tempo il Centro è impegnato nello studio della Glomerulosclerosi Focale Segmentale (GSFS), una lesione del rene che colpisce i podociti, cellule specializzate responsabili della capacità del rene di eliminare nelle urine molecole tossiche e di trattenere nel sangue sostanze utili come l’albumina. In pazienti con GSFS il filtro renale non funziona e ciò causa una perdita di proteine nelle urine e porta a insufficienza renale terminale. Non esiste una terapia specifica per questa malattia. Studi nelle forme familiari hanno identificato difetti genetici che alterano proteine implicate nello sviluppo e nella struttura del podocita. In questo campo il Centro ha contribuito in modo significativo, scoprendo che mutazioni del gene MYO1E sono causa di una forma di GSFS ad esordio infantile. Un altro importante traguardo dei ricercatori del Centro è la messa a punto di protocollo innovativo per ottenere podociti dai pazienti con alterazioni genetiche partendo dalle cellule del sangue. Queste vengono prima trasformate in cellule staminali pluripotenti e poi indirizzate a diventare podociti su cui si studiano le alterazioni di struttura e funzione. L’anomalia genetica viene poi corretta nelle cellule staminali con un sistema di forbici molecolari. I risultati di questi studi porteranno all’identificazione di nuovi bersagli molecolari per terapie a beneficio dei pazienti con forme genetiche di GSFS. Anche nella forma di GSFS idiopatica, che non si associa a mutazioni genetiche, il Centro ha raggiunto traguardi importanti. Questa forma sembra essere causata dalla presenza di un fattore circolante rilasciato dai linfociti del sangue, in grado di alterare la struttura e la funzione dei podociti. I ricercatori del Centro hanno dimostrato che il Rituximab, un anticorpo monoclonale che induce la lisi dei linfociti B, è efficace per curare i casi di GSFS che non rispondono al trattamento con gli altri trattamenti immunosoppressori o che hanno frequenti recidive della malattia.

PTT – porpora trombotica trombocitopenica

La porpora trombotica trombocitopenica (PTT) è una malattia molto rara che appartiene insieme alla SEU al gruppo delle microangiopatie trombotiche (malattie acute con formazione di microtrombi disseminati nella circolazione dei piccoli vasi) ed è caratterizzata da diminuzione del numero di piastrine (piastrinopenia) e anemia emolitica, con una maggiore incidenza di manifestazioni neurologiche rispetto alla SEU. Nei pazienti affetti da PTT, l’attività di un particolare enzima (ADAMTS13, una proteasi che metabolizza il fattore di von Willebrand, un fattore della coagulazione) risulta assente o ridotta perché inibita da autoanticorpi circolanti diretti contro tale enzima (forma acquisita o autoimmune di PTT, che colpisce gli adulti, più spesso le donne); in rarissimi casi invece è presente una deficienza congenita dell’enzima ADAMTS13 (forma congenita o ereditaria di PTT), di origine genetica con esordio solitamente nell’infanzia.

Il Centro di Ricerche Cliniche Daccò si occupa della PTT dal 1996, quando ha creato un Registro dedicato alle microangiopatie trombotiche SEU e PTT. I ricercatori del Centro hanno contribuito a dimostrare il valore prognostico del dosaggio dell’attività dell’enzima ADAMTS13 e degli autoanticorpi anti-ADAMTS13, in fase acuta e di remissione, nel prevedere il raggiungimento della remissione clinica completa. Hanno inoltre contribuito a dimostrare come la persistenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13 durante la remissione di malattia predispone alle recidive di PTT, che si verificano in circa il 30% dei pazienti, e sono associate ad un alto tasso di mortalità. I ricercatori del Centro sono stati peraltro i primi a dimostrare l’efficacia di una terapia preventiva con Rituximab (un anticorpo monoclonale diretto contro i linfociti CD20) nel prevenire le recidive in pazienti con persistenza di autoanticorpi anti-ADAMTS13 refrattari ad altri trattamenti.

Epilessia Fires

La sindrome epilettica da infezione febbrile (FIRES) è una rara forma di epilessia, potenzialmente fatale. Generalmente si manifesta alcuni giorni o settimane dopo uno stato febbrile non specifico in bambini e adolescenti sani. La causa della comparsa delle convulsioni è ancora sconosciuta.

Questa sindrome è caratterizzata da una prima fase che inizia con una attività di stato epilettico farmacoresistente che può durare anche mesi, seguita da una seconda fase di epilessia cronica, caratterizzata da crisi spontanee refrattarie ai farmaci disponibili. Purtroppo, la sindrome provoca nel bambino anche vari gradi di disabilità nello sviluppo.

Ad oggi purtroppo non esistono trattamenti efficaci per la FIRES, in quanto anche i farmaci anticrisi spesso non sono efficaci. Il Laboratorio di Neurologia Sperimentale dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS è particolarmente impegnato nello sviluppo di nuovi farmaci che controllino le crisi epilettiche farmacoresistenti o ne prevengano l’insorgenza.

In questo ambito due farmaci antinfiammatori, il farmaco Anakinra (contro la interleuchina 1) e il farmaco Tocilizumab (contro la interleuchina 6), sono stati utilizzati con successo per uso compassionevole in condizioni catastrofiche di epilessia nei bambini e nei giovani adulti con questa sindrome. L’attività anticonvulsiva di Anakinra è stata evidenziata per la prima volta presso l’istituto e successivamente convalidata in diversi modelli di epilessia. Questi farmaci potrebbero essere utili anche per altre condizioni cliniche associate a crisi farmacoresistenti, in particolare per epilessie acquisite dove è stata dimostrata la presenza di una componente infiammatoria che potrebbe contribuire alla malattia.

Insonnia Familiare Fatale

L’Insonnia familiare fatale (IFF) è una malattia neurodegenerativa rara, causata da una mutazione nel gene PRNP che codifica per la proteina prionica. Sono solo 27 famiglie individuate in tutto il mondo, 2 delle quali italiane. Un genitore portatore della mutazione ha il 50% di probabilità di trasmettere il gene mutato a ciascun figlio o figlia.

A differenza delle altre tipologie di insonnia, di natura psichiatrica o psicologica, IFF porta alla degenerazione dei centri che regolano il ritmo sonno-veglia. Il sintomo principale è l’insonnia. Le persone affette da questa malattia rara e fatale sono letargiche e non insonni, perché quello che viene alterato e frammentato è il sonno profondo. I farmaci narcotici purtroppo non hanno alcun effetto su questo stato. La IFF ha un’evoluzione molto veloce: dal momento in cui si manifestano i primi sintomi, la malattia conduce a morte nel giro di poco tempo, passando da problemi di sonno ai problemi neurovegetativi e ai danni cognitivi.

L’Istituto Mario Negri si occupa di studiare questa patologia dagli inizi degli anni 90 e ha messo a punto un trattamento preventivo per persone a rischio di IFF. Al momento è in corso il trial clinico, iniziato nel 2012 grazie al finanziamento della Fondazione Telethon e alla collaborazione con l’associazione AFIFF di Treviso presieduta dal dr Ignazio Roiter che ha identificato i primi casi di IFF. Il farmaco utilizzato è la doxiciclina, antibiotico della classe delle tetracicline, il cui profilo tossicologico è più rassicurante rispetto ad altri farmaci della stessa categoria. Studi preclinici svolti in Istituto hanno dimostrato che la doxiciclina è in grado di interferire con le forme patologiche delle proteine prioniche.

La sperimentazione, unica nel suo genere, coinvolge persone tra i 42 e i 60 anni, che risultano portatrici della mutazione nel gene PRNP, i soggetti interessati e i loro familiari sono stati coinvolti fin dalla fase di disegno dello studio. Il trial prevede un’osservazione di dieci anni e valuta l’incidenza della malattia nei soggetti trattati rispetto a quanto osservato nella casistica storica. La doxiciclina viene assunta oralmente tutti i giorni e i partecipanti allo studio sono periodicamente sottoposti ad analisi cliniche e strumentali in collaborazione con l’Istituto Carlo Besta di Milano. L’obiettivo è di capire se il trattamento preventivo è capace di influenzare lo sviluppo della patologia, evitandola o almeno ritardandola. Nel corso dello studio si stanno raccogliendo dati neurofisiologici utili a comprendere se esistono possibili indicatori precoci di malattia.

SLA

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa rara dell’età adulta che colpisce i motoneuroni spinali, bulbari e corticali, provocando la paralisi dei muscoli volontari fino a coinvolgere anche quelli respiratori con esito fatale. In Italia si stima ci siano circa 6.000 persone affette da questa malattia, che nel 5-10% dei casi è di origine genetica e familiare mentre il resto è di origine non nota. A tutt’oggi non esiste una terapia in grado di bloccare la SLA o per lo meno di rallentarla significativamente. All’Istituto Mario Negri esiste un gruppo di studio che si occupa della SLA e che ha ottenuto risultati importanti per la comprensione di questa malattia sia sotto il profilo epidemiologico/clinico, sia attraverso una ricerca preclinica sperimentale di base e traslazionale.

Dagli studi epidemiologici sono stati individuati i traumi, il fumo e l’attività fisica intensa tra i fattori di rischio associati a questa malattia. Sul fronte dei meccanismi patogenetici abbiamo ottenuto risultati importanti riguardo ai meccanismi dell’aggregazione proteica, in particolare di TDP43, che è una caratteristica patologica che accomuna tutte le forme di SLA. Inoltre, stiamo contribuendo in maniera pioneristica a definire il ruolo del sistema immunitario e infiammatorio nel modulare lo sviluppo e la progressione della SLA. A questo riguardo abbiamo coordinato e appena concluso un trial clinico internazionale multicentrico in pazienti SLA con un composto ad azione anti-infiammatoria che ha dimostrato nei nostri modelli cellulari e animali la capacità di prevenire la morte dei motoneuroni e migliorare i sintomi della malattia.  Il trattamento è stato ben tollerato dai pazienti e i risultati sulla sua efficacia incoraggianti anche se necessitano di ulteriori approfondimenti. La SLA infatti è una malattia piuttosto eterogenea che si presenta nei pazienti con una certa variabilità rispetto al fenotipo e alla severità dei sintomi. Tale eterogeneità, se non è ben caratterizzata, rende difficile qualsiasi intervento terapeutico efficace. Per questo, un altro punto focale della nostra ricerca è quello di individuare dei parametri molecolari per poter diagnosticare tempestivamente la malattia e prevedere il suo decorso.  Recentemente abbiamo dimostrato che attraverso l’analisi di vescicole extracellulari nel plasma è possibile distinguere i pazienti con una diversa progressione dei sintomi fornendo così un parametro utile per monitorare l’efficacia di un trattamento terapeutico. Inoltre presso il nostro Istituto coordiniamo il registro lombardo SLA, dove sono raccolte in modo capillare le informazioni cliniche dei pazienti di tutta la regione, al fine di poter meglio studiare la malattia e identificare eventuali fattori comuni, di rischio o protettivi. L’istituto gestisce anche una Biobanca di plasmi e sieri di pazienti SLA provenienti da diversi centri lombardi.