In uno studio rivoluzionario, il gruppo di ricerca del Professor Dirk Brenner del Dipartimento di Infezioni e Immunità (DII) del Luxembourg Institute of Health (LIH) ha svelato il ruolo essenziale degli antiossidanti prodotti dalle cellule immunitarie nella protezione contro le infezioni batteriche che colpiscono il tratto gastrointestinale. Questi risultati senza precedenti, che aprono nuove strategie terapeutiche per i disturbi gastrointestinali basati sulla modulazione del metabolismo delle cellule immunitarie, sono stati pubblicati nella prestigiosa rivista Cell Metabolism e selezionati per essere presentati come cover story nel numero di agosto, per la loro rilevanza.
Il corpo umano presenta cellule immunitarie speciali chiamate cellule T helper (Th) che sono essenziali per mediare risposte immunitarie efficaci. Un tipo di cellule Th, noto come Th17, gioca un ruolo vitale nella protezione del rivestimento del tratto gastrointestinale (GI), aiutando a mantenere l’equilibrio dei batteri “amici” nell’intestino e difendendo anche contro i germi nocivi. Queste cellule immunitarie producono una sostanza chiamata interleuchina 22 (IL-22), che innesca il rilascio di proteine che uccidono i microrganismi dannosi e proteggono il rivestimento dell’intestino dai danni causati da alcuni batteri. Ciò aiuta a mantenere forte e sana la barriera intestinale, garantendo il nostro benessere generale. L’accumulo di radicali dell’ossigeno reattivi (ROS), comunemente noto come stress ossidativo, è noto per contribuire in modo significativo alle malattie infiammatorie nel tratto intestinale. I ricercatori dell’LIH si sono concentrati in particolare su come le cellule T si proteggono da queste molecole dannose e su come questo influisce sull’esito delle infezioni gastrointestinali.
“Uno strato di mucosa intestinale danneggiato ed eccessivamente permeabile è il segno distintivo della malattia infiammatoria intestinale (IBD). Le cellule T sono importanti per proteggere le nostre superfici mucosali, ma sono tuttavia sensibili allo stress ossidativo accumulato, il che rende i meccanismi di difesa mediati dagli antiossidanti un’area di estremo interesse nella lotta contro questo sindrome debilitante. Il nostro obiettivo era quindi di fare luce su questi processi attualmente poco compresi”, afferma il Prof. Dirk Brenner.
Per neutralizzare l’eccesso di stress ossidativo, le cellule T producono molecole antiossidanti per mantenere il loro equilibrio ossidativo e la loro funzione nel tratto gastrointestinale. Utilizzando un sofisticato metodo genetico, gli scienziati hanno svelato un meccanismo complesso che collega il controllo di queste molecole reattive alla regolazione del metabolismo intracellulare, cruciale per la funzione protettiva delle cellule Th17 nell’intestino. “Il nostro studio contribuisce significativamente alla comprensione di come i cambiamenti ambientali, spesso associati all’accumulo di stress ossidativo, possano alterare il metabolismo delle cellule immunitarie e influenzare le loro funzioni protettive”, spiega il Prof. Brenner. “In termini più semplici, abbiamo scoperto come queste cellule protettive dell’intestino operano sotto stress. Comprendere questi meccanismi complessi è cruciale poiché affrontiamo un aumento significativo delle malattie infiammatorie e autoimmuni in tutte le società moderne”.
Lo studio ha scoperto che, in assenza di antiossidanti nelle cellule T, un’infezione batterica nell’intestino induce stress ossidativo, il che altera il funzionamento dei mitocondri – le centrali energetiche della cellula – portando a una diminuzione della produzione di energia. “In linea di principio, senza antiossidanti, le nostre cellule T protettive rimangono senza carburante – in situazioni in cui hanno bisogno di carburante per eseguire la loro funzione protettiva”, spiega la Dr.ssa Lynn Bonetti, autrice dello studio. Questo, a sua volta, ha compromesso una serie di ulteriori reazioni cellulari, portando infine a una ridotta produzione di alcuni modulatori immunitari da parte delle cellule Th17 in risposta a un’infezione batterica. Il risultato è stata una scarsa capacità di uccidere il patogeno, con conseguente danno aumentato al rivestimento intestinale, infiammazione e alta mortalità nei modelli preclinici. “Controllare lo stress ossidativo e il metabolismo mitocondriale, che sono legati ai processi intracellulari che portano alla secrezione di molecole protettive come l’IL-22 dalle cellule Th17, è essenziale per mantenere l’integrità intestinale. Quando questi processi sono compromessi da fattori ambientali come lo stress ossidativo, questa funzione protettiva viene persa, portando alla perdita di integrità intestinale. Questo aumento della permeabilità intestinale consente ai batteri di diffondersi in tutto il corpo, con il potenziale rischio di sepsi”, spiega il Prof. Brenner. “Infatti, in linea con i nostri risultati, siamo stati in grado di trattare l’infezione somministrando l’IL-22 direttamente o ricostituendo geneticamente l’IL-22 nelle cellule T, il che ha aiutato a eliminare l’infezione e prevenire danni intestinali”, aggiunge la Dr.ssa Bonetti.
Questi risultati hanno importanti implicazioni per la salute umana. Infatti, una funzione compromessa della barriera intestinale, un aumento dello stress ossidativo e una ridotta capacità antiossidante sono noti per essere collegati all’infiammazione cronica nei pazienti affetti da malattie infiammatorie intestinali come la malattia di Crohn o la colite ulcerosa. In linea con ciò, il team di ricerca ha ulteriormente dimostrato che l’integrità del rivestimento intestinale è influenzata positivamente dagli antiossidanti analizzando i dati dei pazienti con colite ulcerosa, fornendo così evidenze per esplorare il trattamento antiossidante come strategia per regolare la produzione di IL-22 derivata dalle cellule Th17 nei disturbi gastrointestinali.
“La nostra ricerca evidenzia una connessione critica ma precedentemente trascurata tra gli antiossidanti prodotti dalle cellule Th17, la funzione mitocondriale e la produzione di modulatori immunitari protettivi come l’IL-22 per una salute intestinale ottimale e una protezione contro le infezioni intestinali. Mostra anche come lievi compromissioni dei mitocondri possano portare a esiti fisiologici dannosi”, afferma il Prof. Brenner. “Comprendere le relazioni tra metabolismo e funzione delle cellule immunitarie apre nuove e stimolanti strade per il trattamento delle malattie infiammatorie gastrointestinali e autoimmuni”, conclude il Prof. Brenner, il cui gruppo di ricerca appartiene ai laboratori leader nel campo innovativo dell’immunometabolismo in Europa.
Lo studio è stato pubblicato nel numero di agosto 2024 di Cell Metabolism con il titolo “A Th17 cell-intrinsic glutathione/mitochondrial-IL-22 axis protects against intestinal inflammation”.
