Un recente studio pubblicato su Nature Communications riporta i risultati del trial clinico di fase II/III denominato PARTNER, che ha valutato l’efficacia dell’aggiunta del farmaco antitumorale mirato Olaparib alla chemioterapia neoadiuvante in pazienti con tumore al seno triplo negativo (TNBC) e mutazione germinale di BRCA (gBRCAm). Sebbene non vi sia stato un miglioramento nella risposta patologica completa (pCR), il trattamento con Olaparib secondo uno specifico schema temporale ha mostrato un beneficio significativo in termini di sopravvivenza libera da eventi (EFS) e sopravvivenza globale (OS), suggerendo un importante cambio di paradigma nel trattamento personalizzato di questo sottogruppo di pazienti.
I tumori al seno gBRCAm, soprattutto di tipo triplo negativo, sono più sensibili ai danni del DNA a causa di una carenza nei meccanismi di riparazione, in particolare nella via di ricombinazione omologa. Gli inibitori della PARP (come Olaparib) e i chemioterapici al platino (come carboplatino) sfruttano questa vulnerabilità, ma la loro combinazione è stata finora limitata da tossicità ematologiche sovrapposte.
Il razionale del PARTNER trial
Nei modelli preclinici, Jean Abraham e colleghi hanno sviluppato uno schema ottimizzato in cui l’Olaparib viene somministrato 48 ore dopo il carboplatino, per ridurre la tossicità sul midollo osseo mantenendo al contempo l’attività antitumorale. Questo approccio è stato quindi portato in clinica nel PARTNER trial, che ha confrontato:
- Chemioterapia standard (controllo)
- Chemioterapia + Olaparib con “gap” di 48h (braccio di ricerca)
- (e inizialmente) Chemioterapia + Olaparib con sovrapposizione temporale (braccio eliminato)
Risultati principali
- Risposta patologica completa (pCR)
Controllo: 69,8%
Olaparib + gap: 64,1%
Differenza non significativa (p = 0.586)
Conclusione: l’aggiunta di Olaparib non migliora la pCR, endpoint primario dello studio. - Sopravvivenza a 36 mesi
EFS: 96,4% (ricerca) vs 80,1% (controllo) – p = 0.04
OS: 100% (ricerca) vs 88,2% (controllo) – p = 0.04
Conclusione: beneficio significativo nella sopravvivenza, pur in assenza di miglioramento della pCR.
L’importanza dello “scheduling”
L’effetto positivo sulla sopravvivenza è stato osservato solo con il regime “gap” (carboplatino seguito da Olaparib dopo 48h). Il braccio in cui Olaparib veniva dato prima del carboplatino ha mostrato risultati peggiori rispetto al controllo, evidenziando che l’ordine di somministrazione è cruciale per l’efficacia e la tollerabilità.
Considerazioni sulla tossicità e qualità della vita
Sebbene gli eventi avversi gravi (grado ≥3) siano stati più frequenti nel braccio di ricerca (76,9% vs 60%), i tassi di interruzione del trattamento sono stati simili (7,7% vs 8,9%), e la qualità della vita è risultata comparabile tra i gruppi.
Il PARTNER trial ha anche sollevato dubbi sull’utilizzo della pCR come surrogato della sopravvivenza nei pazienti gBRCAm. Nonostante l’assenza di pCR, molti pazienti hanno comunque ottenuto ottimi risultati in termini di sopravvivenza. Questo potrebbe indicare che la risposta biologica e la capacità del trattamento di eradicare la malattia minima residua (inclusa quella micrometastatica) vadano oltre ciò che la pCR è in grado di misurare.
Implicazioni cliniche e prospettive future
Olaparib come neoadiuvante potrebbe rappresentare un’opzione promettente per migliorare la sopravvivenza nei pazienti gBRCAm, evitando trattamenti più tossici nel post-operatorio. Sarà cruciale confermare i risultati in uno studio più ampio. Bisogna ripensare il ruolo della pCR come unico indicatore dell’efficacia nei trial neoadiuvanti per i pazienti BRCA-mutati. La tempistica della somministrazione dei farmaci diventa una vera e propria variabile biologica, non solo logistica.
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