Otsuka Pharmaceutical, Co. Ltd. e Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. (Otsuka) in occasione del Congresso annuale dell’European Renal Association (ERA) a Vienna, hanno presentato i risultati dell’analisi ad interim predefinita dello studio di Fase 3 VISIONARY (NCT05248646) per la valutazione di sibeprenlimab, nel trattamento della nefropatia da immunoglobulina A (IgAN) negli adulti. I pazienti trattati con sibeprenlimab hanno ottenuto una riduzione del 51,2% (P<0,0001) della proteinuria dal basale (misurata mediante uPCR [rapporto proteine/creatinina nelle urine] delle 24 ore) dopo nove mesi di trattamento, rispetto a placebo. Lo studio, il più ampio di Fase 3 condotto ad oggi sulla nefropatia da IgA, ha inoltre mostrato che il 76,3% dei pazienti trattati con sibeprenlimab ha sviluppato eventi avversi derivanti dal trattamento (TEAEs) rispetto all’84,5% nel gruppo placebo. I pazienti con gravi eventi avversi sono risultati il 3,9% con sibeprenlimab rispetto al 5,4% con placebo.
La riduzione della proteinuria è un marcatore clinico surrogato, utilizzato per valutare la progressione verso l’insufficienza renale. E’ stato usato come endpoint negli studi clinici sulla nefropatia da immunoglobulina A (IgAN) per favorire l’approvazione regolatoria accelerata.6 Sibeprenlimab è un anticorpo monoclonale sperimentale che inibisce selettivamente l’attività di APRIL (A PRoliferation-Inducing Ligand). APRIL ha un ruolo fondamentale nel processo 4-hit, implicato nella patogenesi e nella progressione della nefropatia IgA, promuovendo la produzione di auto-anticorpi diretti verso l’antigene Gd-IgA1 (Galactose-deficient IgA1) e la formazione di immunocomplessi.3,8,9,10 Se verrà approvato, sibeprenlimab verrà fornito sotto forma di siringa monodose predosata per iniezione sottocutanea da effettuare ogni quattro settimane e destinata all’autosomministrazione o alla somministrazione da parte di un assistente domiciliare.
Sibeprenlimab ha ottenuto la designazione di farmaco orfano dalla Commissione Europea per il trattamento della nefropatia IgA5 e il mese scorso11 ha anche ricevuto la revisione prioritaria dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense a seguito della Biologics License Application (BLA) di marzo.
Le dichiarazioni
“Sono molteplici i vantaggi offerti dal trattamento che interviene direttamente sulla patogenesi della malattia, bloccando la produzione delle IgA degalattosidate – sottolinea il prof. Loreto Gesualdo, Ordinario di Nefrologia presso l’Università di Bari Aldo Moro -. Questo approccio terapeutico innovativo apre nuove prospettive per i pazienti affetti da nefropatia da IgA. Ha dimostrato un’efficacia del ridurre del 50% la proteinuria; inoltre la semplicità di somministrazione, tramite iniezioni mensili, favorisce un’aderenza ottimale alla terapia. L’auspicio è che questo trattamento sia reso presto disponibile in Europa e, successivamente, in Italia. Così potremo rispondere concretamente all’esigenze insoddisfatte dei pazienti, spesso giovani, affetti da una nefropatia purtroppo progressiva”.
Lo studio VISIONARY sta anche valutando le variazioni della funzionalità renale in 24 mesi, calcolate con la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) e i risultati di questo endpoint sono previsti nei primi mesi del 2026.13 Verranno condotte ulteriori analisi prestabilite ed esplorative dei dati per determinare le potenzialità di sibeprenlimab nel trattamento della nefropatia da IgA.
“La nefropatia da immunoglobulina A (IgAN) è una malattia autoimmune cronica progressiva del rene che in numerosi pazienti può causare nel tempo la malattia renale in fase terminale – afferma Andy Hodge, CEO, Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd -. Sebbene le attuali cure di supporto aiutino a gestire i sintomi, permane una significativa esigenza insoddisfatta di trattamenti mirati che stanno alla base della malattia. Siamo soddisfatti di questi risultati ad interim e continuiamo ad impegnarci nello sviluppo di terapie dedicate ai pazienti affetti da malattie gravi e complesse”.
“La messa a punto del nuovo trattamento sibeprenlimab evidenzia il continuo impegno di Otsuka in nefrologia – conclude Alessandro Lattuada, Managing Director di Otsuka Italia -. La nostra Azienda vuole mettere a disposizione di un numero crescente di pazienti terapie le più possibili innovative ed efficaci. Per farlo il gruppo ha investito nel solo 2024 circa 1,9 miliardi di euro in Ricerca e Sviluppo collaborando con i più talentuosi professionisti della salute di tutto il Pianeta”.
Lo studio VISIONARY
VISIONARY è ad oggi il più vasto studio sulla nefropatia IgA, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato da placebo. Sono stati arruolati circa 510 pazienti adulti con nefropatia IgA in trattamento con sibeprenlimab in aggiunta a terapia standard di cura13. L’obiettivo primario dell’efficacia è la valutazione della variazione uPCR in 24 ore a 9 mesi, rispetto al basale. L’obiettivo secondario è valutare la pendenza annualizzata di eGFR stimata su circa 24 mesi.
Sibeprenlimab
Sibeprenlimab (precedentemente VIS649) è stato progettato e ingegnerizzato da Visterra, Inc., una società interamente controllata da Otsuka. Gli studi preclinici e in fase iniziale di sibeprenlimab sono stati condotti da Visterra. Sibeprenlimab è un anticorpo monoclonale sperimentale che si lega selettivamente a APRIL inibendone l’attività e ricoprendo un ruolo fondamentale nel processo 4-hit. Legandosi e selettivamente e inibendo APRIL, sibeprenlimab può facilitare la riduzione dei livelli di immunoglobulina A (IgA) e di Gd-IgA1.9 Livelli bassi di Gd-IgA1 forniscono meno substrato per la formazione di immunocomplessi.8 La riduzione della formazione di immunocomplessi comporta una diminuzione dei depositi nel rene e una riduzione della proteinuria e dell’infiammazione renale.8,14 Riducendo la produzione di Gd-IgA1, sibeprenlimab rallenta il danno renale e la progressione a malattia renale terminale (ESKD).3,7,9,10 Attraverso l’inibizione di APRIL, sibeprenlimab agisce in maniera specifica su uno dei fattori chiave della patogenesi della nefropatia IgA che determinano la perdita di nefroni.
La nefropatia da immunoglobulina A e il ruolo di APRIL
La nefropatia IgA è una malattia renale cronica immuno-mediata che si manifesta tipicamente negli adulti tra 20 e 40 anni di età13 e che, nel corso della vita di numerosi pazienti, porta alla malattia renale di stadio terminale (ESKD). La nefropatia da IgA è caratterizzata dall’accumulo degli immuno-complessi Gd-IgA1 nei reni. La nefropatia da IgA può causare il progressivo deterioramento della funzione renale e portare alla malattia renale terminale, con un significativo impatto sui pazienti.15 Nonostante le cure di supporto, si osserva una necessità insoddisfatta di trattamenti che affrontino le cause alla base della malattia.
Rimane fondamentale la continua ricerca delle opportunità che permettano di approfondire la conoscenza del trattamento di questi
pazienti. APRIL, una citochina della famiglia del fattore di necrosi tumorale (TNF), è coinvolta nella patogenesi e nella progressione della nefropatia da IgA. Promuove la sopravvivenza e la commutazione di classe delle cellule B per la produzione di IgA, comprese le IgA1 patogene con deficit di galattosio (Gd-IgA1) che formano immunocomplessi nei reni.
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