Tumore al polmone nei non fumatori: l’analisi globale che svela le cause genetiche e ambientali

Il cancro al polmone è comunemente associato al fumo di sigaretta. Tuttavia, fino al 25% dei casi a livello globale si verifica in persone che non hanno mai fumato. Questo sottogruppo di malattia, denominato lung cancer in never smokers (LCINS), rappresenta una sfida clinica e scientifica cruciale, perché le sue cause e i meccanismi genetici sono ancora poco chiari. Uno studio recentemente pubblicato sulla rivista Nature ha analizzato i genomi di 871 pazienti non fumatori con tumore al polmone, provenienti da 28 Paesi in 4 continenti, con l’obiettivo di identificare le forze mutagene responsabili dell’insorgenza di questi tumori. Il progetto, chiamato Sherlock-Lung, rappresenta la più ampia analisi genomica mai condotta sul LCINS.

Un’analisi globale e profonda dei genomi tumorali

Il sequenziamento completo del genoma (whole genome sequencing, WGS) è stato effettuato su tumori e campioni di controllo germinale con un’alta copertura (88× e 35×, rispettivamente). La maggioranza dei pazienti era di sesso femminile (79%) e affetta da adenocarcinoma (84,6%), il tipo più comune di cancro polmonare nei non fumatori. I ricercatori hanno identificato numerosi “mutational signatures” – cioè modelli specifici di mutazioni somatiche – associate a processi biologici o esposizioni ambientali. Tra le firme più rilevanti:

• SBS40a: firma mutazionale di causa ancora sconosciuta, presente nel 28,2% delle mutazioni totali.
• SBS4: associata al fumo attivo di tabacco, trovata sorprendentemente anche in alcuni pazienti non fumatori, soprattutto maschi.
• SBS22a: legata all’esposizione all’acido aristolochico (una sostanza nefrotossica e cancerogena presente in alcune erbe tradizionali), osservata quasi esclusivamente in pazienti di Taiwan.

Il ruolo dell’inquinamento atmosferico

Una delle scoperte più rilevanti dello studio riguarda l’impatto dell’inquinamento atmosferico, in particolare il particolato fine PM2.5, sulla genesi delle mutazioni tumorali. I pazienti residenti in aree ad alta esposizione al PM2.5 hanno mostrato:

• Un aumento significativo delle mutazioni somatiche (fino al 30% in più di SBS).
• Una riduzione della lunghezza dei telomeri tumorali (–11,3%), indicatore di invecchiamento cellulare e instabilità genomica.
• L’incremento di firme mutazionali SBS4, SBS5 e ID3, solitamente associate al fumo o a stress ambientali.

Queste associazioni seguono un chiaro effetto dose-risposta, confermando il legame diretto tra inquinamento atmosferico e mutagenesi nel tumore polmonare nei non fumatori.

Fumo passivo: impatto più limitato del previsto

Contrariamente a quanto ipotizzato, lo studio ha riscontrato un modesto impatto del fumo passivo. Sebbene ci fosse un leggero aumento delle mutazioni SBS e una riduzione dei telomeri nei soggetti esposti, nessuna firma mutazionale specifica è risultata significativamente associata al fumo passivo. Inoltre, solo il 1,2% dei soggetti esposti presentava la firma SBS4, suggerendo una bassa mutagenicità di questa esposizione nei limiti rilevati.

Diversità geografica e genetica

L’analisi ha evidenziato significative differenze tra regioni geografiche:

• I pazienti asiatici mostravano una prevalenza più alta di mutazioni nei geni EGFR e TP53, oltre a una maggiore attività delle firme SBS22a e ID23.
• I pazienti europei e nordamericani mostravano invece mutazioni più frequenti in KRAS e attività di firme mutazionali diverse (es. SV5, SV7).

Queste differenze possono riflettere variazioni ambientali, dietetiche, genetiche e culturali, sottolineando l’importanza di strategie terapeutiche personalizzate.

Implicazioni per la ricerca e la salute pubblica

I risultati dello studio Sherlock-Lung dimostrano che il tumore al polmone nei non fumatori è un’entità biologicamente distinta. Nonostante l’assenza di fumo attivo, molte mutazioni sono guidate da esposizioni ambientali, genetiche e fattori ancora sconosciuti, come nel caso della firma SBS40a.

Queste scoperte aprono la strada a:

• Nuove politiche ambientali, per ridurre l’esposizione al PM2.5 e ad altri inquinanti.
• Migliori criteri diagnostici e predittivi, basati sulla firma mutazionale individuale.
• Terapie mirate, ad esempio in base alla mutazione EGFR, particolarmente diffusa nei pazienti asiatici.

Questo studio fornisce una mappa dettagliata delle mutazioni e dei meccanismi mutageni alla base del cancro al polmone nei non fumatori. Evidenzia come l’inquinamento atmosferico sia oggi una delle principali minacce oncologiche ambientali globali, sottolineando l’urgenza di misure di prevenzione e diagnosi precoce anche nei soggetti che non hanno mai fumato.