Una proteina finora considerata alleata contro i tumori potrebbe, in alcune circostanze, trasformarsi in un fattore che ne favorisce la crescita. È quanto emerge da un nuovo studio coordinato da ricercatori dell’Università La Sapienza di Roma, in collaborazione con Institut Curie e Istituto Pasteur Italia – Fondazione Cenci Bolognetti. Al centro della ricerca c’è AMBRA1, una proteina nota per il suo ruolo nella regolazione dell’autofagia, il processo con cui le cellule eliminano componenti danneggiati e mantengono il proprio equilibrio interno. Proprio per questa funzione, AMBRA1 era stata finora classificata come soppressore tumorale, capace di contribuire al controllo della proliferazione cellulare. Tuttavia, i nuovi dati ribaltano in parte questa visione.
Lo studio, guidato da Lucia Di Marcotullio e Paola Infante e sostenuto dalla Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, ha evidenziato che nel medulloblastoma del sottogruppo Sonic Hedgehog (SHH) livelli elevati di AMBRA1 sono associati a prognosi più sfavorevoli. L’analisi si basa su una delle più ampie coorti internazionali di pazienti seguiti nel tempo, i cui risultati sono stati pubblicati nel 2026 sulla rivista Cancer Cell.
Dal punto di vista molecolare, i ricercatori hanno scoperto che AMBRA1 può sostenere la crescita tumorale stabilizzando la proteina GLI1, attivatore finale della via di segnalazione SHH, attraverso un meccanismo finora sconosciuto. A questo si aggiunge un altro elemento chiave: la frequente perdita del gene oncosoppressore REN/KCTD11, che porta a un accumulo di AMBRA1 e a una conseguente attivazione incontrollata della via SHH. Le evidenze sperimentali – ottenute su cellule in coltura, modelli animali e campioni di pazienti – mostrano inoltre che bloccare AMBRA1 può rallentare la crescita tumorale e aumentare l’efficacia dei farmaci già utilizzati per inibire la via SHH.
Nel complesso, i risultati aprono nuove prospettive terapeutiche e mettono in luce un principio sempre più rilevante nella biologia dei tumori: il ruolo delle proteine può cambiare radicalmente a seconda del contesto cellulare. Non solo geni e RNA, dunque, ma anche i meccanismi che regolano quantità e stabilità delle proteine diventano cruciali per comprendere e contrastare lo sviluppo del cancro. In questo caso, è proprio l’accumulo di AMBRA1 – non prevedibile dalla sola analisi genetica – a rivelarne il potenziale effetto pro-tumorale.
“I nostri risultati – commenta Lucia Di Marcotullio – ci hanno permesso di scoprire un ruolo inatteso di AMBRA1 nel controllo della via di SHH e di identificare un nuovo possibile bersaglio terapeutico per il medulloblastoma. Ancora più importante, hanno mostrato come i meccanismi che regolano la stabilità delle proteine possano cambiare profondamente il comportamento delle cellule tumorali: è a questo livello, oltre che sul DNA e sull’RNA, che si gioca una parte cruciale della malattia e delle sue possibili cure”.
Lo studio rappresenta anche un importante esempio di collaborazione internazionale. Prima autrice dell’articolo è Irene Basili, che ha svolto il dottorato presso il laboratorio di Lucia Di Marcotullio alla “Sapienza” ed è attualmente ricercatrice post-doc presso l’Institut Curie nel laboratorio di Olivier Ayrault, co-autore dello studio e membro del collegio dei Professori del Dottorato in Medicina Molecolare della “Sapienza”.
La ricerca è stata sostenuta da Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, PRINPNRR 2022 e PNRR. Irene Basili ha inoltre beneficiato di una fellowship per l’estero dell’Istituto Pasteur Italia – Fondazione Cenci Bolognetti.
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