Per molti pazienti affetti da leucemie, il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche rappresenta una delle principali opzioni terapeutiche, spesso decisiva nel percorso di cura. Tuttavia, la recidiva della malattia dopo il trapianto continua a costituire una delle principali cause di insuccesso clinico. Un nuovo studio internazionale coordinato dal consorzio HLALOSS e pubblicato sul Journal of Oncology fa luce sui meccanismi che permettono ad alcune forme di leucemia di eludere la sorveglianza del sistema immunitario del donatore. La ricerca apre inoltre a nuove prospettive per la previsione del rischio di ricaduta e per una più accurata personalizzazione delle strategie terapeutiche, sia nella scelta del donatore sia nella gestione delle terapie successive alla ripresa della malattia.
Il lavoro porta la firma, come corresponding author, del professor Luca Vago, responsabile dell’Unità di Immunogenetica, Genomica e Immunobiologia delle Leucemie e coordinatore della Disease Unit Leucemie Acute presso il Comprehensive Cancer Center dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, oltre che docente all’Università Vita-Salute San Raffaele. Lo studio ha coinvolto anche le unità di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo e il CUSSB – University Centre for Statistics in the Biomedical Sciences dello stesso ateneo.
L’analisi ha preso in esame 533 casi di recidiva di neoplasie ematologiche insorte dopo trapianto allogenico, raccolti in 27 centri clinici distribuiti in sette Paesi, offrendo così una delle casistiche più ampie finora disponibili sul tema.
Le leucemie acute e la sfida della recidiva dopo trapianto
Le leucemie acute sono malattie delle cellule staminali emopoietiche, le cellule da cui derivano normalmente globuli rossi, globuli bianchi e piastrine. In queste patologie, alcune cellule immature acquisiscono alterazioni che ne bloccano la maturazione e ne favoriscono la proliferazione incontrollata, interferendo progressivamente con la normale produzione delle cellule del sangue. Si distinguono principalmente in due forme: la leucemia mieloide acuta (AML), più frequente negli adulti, e la leucemia linfoblastica acuta (ALL), più comune nei bambini. Nel loro insieme si tratta di malattie relativamente rare, ma con un decorso rapido e molto aggressivo.
Nel complesso, in Italia, le leucemie causano circa 15.600 nuove diagnosi ogni anno e le forme acute rappresentano una parte significativa di questi casi. L’incidenza è di circa 3-4 casi ogni 100.000 persone all’anno per la leucemia mieloide acuta e circa 2 casi ogni 100.000 per la leucemia linfoblastica acuta. Nonostante i progressi terapeutici, la prognosi resta variabile: la sopravvivenza a cinque anni è oggi intorno al 30% per la leucemia mieloide acuta negli adulti, con risultati migliori nei pazienti più giovani, mentre per la leucemia linfoblastica acuta può raggiungere circa il 60-70%. Tra le principali opzioni terapeutiche, soprattutto nei casi ad alto rischio, vi è il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche, che consiste nella sostituzione del sistema immunitario del paziente con quello di un donatore. L’efficacia di questo trattamento si basa anche su un fenomeno chiamato graft-versus-tumor: le cellule immunitarie del donatore riconoscono e attaccano le cellule leucemiche residue. Tuttavia, la recidiva dopo trapianto rappresenta ancora la principale causa di morte nei pazienti sottoposti a questa procedura.
Negli ultimi anni è emerso che una delle modalità con cui la leucemia riesce a ripresentarsi è la capacità delle cellule tumorali di sfuggire al controllo immunitario, diventando di fatto “invisibili” al sistema immunitario del donatore. “Già oltre quindici anni fa avevamo dimostrato come la perdita di specifiche molecole HLA da parte delle cellule leucemiche rappresenti un meccanismo chiave di evasione immunitaria dopo trapianto – spiega il professor Luca Vago facendo riferimento allo studio pubblicato nel 2009 sul New England Journal of Medicine – Il lavoro di oggi amplia in modo significativo quelle osservazioni, definendo con maggiore precisione la frequenza di questo fenomeno, i contesti in cui si verifica e le implicazioni cliniche per la scelta del donatore e delle terapie nelle recidive“.
Lo studio: perché le cellule leucemiche diventano invisibili e come orientare alla scelta del donatore
Il nuovo lavoro pubblicato sul Journal of Oncology analizza 533 recidive di tumori ematologici dopo trapianto allogenico, includendo diversi tipi di donatore. I ricercatori hanno dimostrato che in una quota significativa di casi – circa il 15,6% delle recidive – le cellule leucemiche perdono specifiche molecole chiamate HLA (Human Leukocyte Antigens). Queste molecole sono fondamentali perché, in base alla loro composizione, permettono al sistema immunitario di distinguere le cellule che sono proprie del corpo dalle cellule “estranee” al corpo, che, come tali, vanno eliminate. Quando le cellule tumorali non esprimono più le specifiche molecole HLA che le rendono riconoscibili come estranee, diventano invisibili alle cellule immunitarie del donatore, sfuggendone così l’attacco e continuando a proliferare. La frequenza di questo fenomeno, però, varia in modo significativo a seconda del tipo di donatore. “Abbiamo chiarito in modo sistematico quanto spesso avviene questa perdita di HLA, in quali condizioni è più probabile e quali sono le conseguenze cliniche – spiega il professor Luca Vago – Si tratta di un vero e proprio meccanismo di evasione immunitaria“.
Per tradurre questa osservazione in uno strumento utile nella pratica clinica, i ricercatori hanno sviluppato un nuovo strumento informatico in grado di prevedere il rischio di perdita di specifici HLA sulla base delle caratteristiche genetiche del paziente e del donatore. Questo strumento potrebbe aiutare i centri trapianto a valutare in modo più preciso il rischio di recidiva con perdita di HLA e a selezionare, quando possibile, donatori con una configurazione immunogenetica meno favorevole all’evasione della leucemia.
“I nostri dati mostrano che non tutte le incompatibilità tra paziente e donatore hanno lo stesso impatto – sottolinea Vago – Saperle interpretare in modo più preciso ci permette di scegliere il donatore in modo più informato e di anticipare i possibili meccanismi di fuga della malattia. Per lo stesso motivo abbiamo evidenziato che una volta che si verifica la perdita di HLA, alcune terapie comunemente utilizzate diventano inefficaci, mentre altre strategie risultano più promettenti“.
Prospettive future
I risultati dello studio aprono nuove prospettive per la gestione delle leucemie acute dopo trapianto, orientando verso un approccio sempre più personalizzato sia nella scelta del donatore sia nelle strategie terapeutiche, con l’obiettivo di anticipare e contenere il rischio di recidiva. “Questo lavoro rappresenta un passo importante verso una medicina più precisa anche nel contesto del trapianto allogenico – commenta il professor Luca Vago – Integrare in modo sistematico le informazioni immunogenetiche nella pratica clinica ci permetterà non solo di selezionare in maniera più consapevole il donatore, ma anche di accompagnare ogni paziente con strategie sempre più mirate nel momento più delicato del suo percorso di cura“.
“Per chi affronta una leucemia – prosegue il professor Fabio Ciceri, penultimo autore e direttore dell’Unità di Ematologia e Trapianto di Midollo Osseo e del Comprehensive Cancer Center dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, nonché ordinario di Ematologia all’Università Vita‑Salute San Raffaele – la possibilità di comprendere meglio i meccanismi della recidiva significa poter offrire non solo nuove opzioni terapeutiche, ma anche maggiore fiducia nel percorso di cura. È in questa direzione che la ricerca deve continuare a muoversi: trasformare conoscenze complesse in strumenti concreti per migliorare la vita dei pazienti“.
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