L’editing del genoma conferma la sua efficacia anche nei pazienti pediatrici più giovani. Due studi internazionali pubblicati sul New England Journal of Medicine dimostrano che la terapia basata sulla tecnologia CRISPR-Cas9, nota come “forbice molecolare”, consente ai bambini affetti da beta-talassemia trasfusione-dipendente di fare a meno delle trasfusioni e protegge i pazienti con anemia falciforme dalle crisi vaso-occlusive. I risultati, ottenuti su bambini di età compresa tra i 5 e gli 11 anni, estendono i benefici già osservati negli adolescenti e nei giovani adulti, confermando il potenziale della terapia genica anche nelle fasce pediatriche più precoci. Tra i principali centri coinvolti nell’arruolamento dei pazienti figura l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, che ha contribuito in modo significativo allo sviluppo delle ricerche. “L’estensione dell’efficacia della terapia ai bambini più piccoli rappresenta un passaggio importante, perché consente di intervenire prima che la malattia provochi danni, anche irreversibili, agli organi“, spiega Franco Locatelli, responsabile del Centro studi clinici oncoematologici e terapie cellulari del Bambino Gesù e coordinatore internazionale dei 2 studi.
Talassemia e anemia falciforme
La talassemia e l’anemia falciforme rappresentano le malattie ereditarie del sangue più diffuse a livello globale. Entrambe derivano da mutazioni genetiche che compromettono la produzione o la funzionalità dell’emoglobina, la proteina contenuta nei globuli rossi responsabile del trasporto dell’ossigeno ai tessuti. Nelle forme più severe di beta-talassemia, la produzione insufficiente o assente delle catene beta dell’emoglobina costringe i pazienti a sottoporsi a trasfusioni periodiche per tutta la vita, accompagnate da trattamenti specifici per prevenire l’accumulo di ferro nell’organismo. Nell’anemia falciforme, invece, una modifica strutturale dell’emoglobina determina la deformazione dei globuli rossi, che assumono una caratteristica forma a falce e possono bloccare i piccoli vasi sanguigni, provocando dolorose crisi vaso-occlusive e danni progressivi a organi e tessuti.
In Italia convivono con queste patologie circa 6mila persone affette da talassemia e circa 2mila da anemia falciforme. Sebbene negli ultimi anni siano stati compiuti importanti passi avanti sul fronte terapeutico, entrambe le malattie continuano a incidere pesantemente sulla qualità della vita dei pazienti e sulla loro aspettativa di vita.
L’efficacia della “forbice” molecolare nei bambini
I dati pubblicati sul New England Journal of Medicine riguardano due studi internazionali di fase 3 condotti in pazienti di età compresa tra 5 e 11 anni con beta-talassemia trasfusione-dipendente e anemia falciforme. Le due sperimentazioni, denominate CLIMB THAL-141 e CLIMB SCD-151 e promosse da Vertex Pharmaceuticals, rappresentano la naturale prosecuzione degli studi che hanno portato all’approvazione della terapia nei pazienti di età superiore ai 12 anni, con un attuale limite in Italia fino ai 35 anni di età.
L’editing del genoma con tecnologia CRISPR-Cas9 modifica in modo mirato specifiche sequenze del DNA delle cellule staminali emopoietiche del paziente, riattivando la produzione di emoglobina fetale. Si tratta, quindi, di una sorta di chirurgia molecolare. Il trattamento agisce sul gene BCL11A, responsabile del blocco della produzione di emoglobina fetale dopo la nascita. La sua inattivazione consente alle cellule del sangue di riattivare la sintesi di emoglobina fetale, una forma di emoglobina in grado di compensare il difetto alla base delle due malattie.
Nello studio dedicato alla talassemia sono stati trattati 15 bambini. Gli 8 pazienti che avevano completato il periodo minimo di follow-up richiesto per la valutazione dell’efficacia hanno tutti raggiunto l’indipendenza dalle trasfusioni per almeno 12 mesi consecutivi. Inoltre, nessun paziente ha più avuto bisogno di trasfusioni dopo il periodo iniziale necessario all’attecchimento delle cellule corrette. I livelli di emoglobina si sono mantenuti stabilmente all’interno dell’intervallo di normalità per l’età, grazie alla riattivazione della produzione di emoglobina fetale.
Nello studio sull’anemia falciforme sono stati trattati 11 bambini. Anche in questo caso tutti gli 8 pazienti valutabili hanno raggiunto l’obiettivo principale dello studio, risultando liberi da crisi vaso-occlusive per almeno 12 mesi consecutivi. Dopo il trattamento non è stata inoltre osservata alcuna crisi vaso-occlusiva nei bambini arruolati, né ricoveri ospedalieri correlati alla malattia.
“Questi risultati dimostrano che l’editing del genoma può essere utilizzato con successo anche nei bambini sotto i 12 anni di età, offrendo la possibilità di intervenire prima che la malattia determini danni d’organo irreversibili. Si tratta di un passo importante verso l’estensione di terapie potenzialmente curative a una fascia di pazienti che fino a oggi aveva opzioni terapeutiche limitate”, aggiungono Franco Locatelli e Mattia Algeri che hanno seguito i pazienti presso l’Ospedale Pediatrico della Santa Sede.
I risultati osservati nei bambini sono sostanzialmente sovrapponibili a quelli già documentati negli adolescenti e nei giovani adulti. Anche il profilo di sicurezza è risultato coerente con quanto già osservato negli studi precedenti e con quello atteso per il condizionamento mieloablativo, una chemioterapia preparatoria necessaria a fare spazio nel midollo osseo alle nuove cellule geneticamente modificate. Gli eventi avversi più rilevanti sono risultati correlati principalmente al busulfano, farmaco utilizzato in questa fase preparatoria.
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