Un team internazionale coordinato da Thomas Vaccari del Dipartimento di Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano ha identificato un nuovo meccanismo che regola la maturazione delle proteine e la comunicazione tra le cellule. Alla ricerca hanno partecipato anche il gruppo di Antonio Galeone dell’Istituto di Nanotecnologia del Consiglio nazionale delle ricerche di Lecce (Cnr-Nanotec), nell’ambito di Tecnomed Puglia – il centro congiunto tra Cnr e Università del Salento dedicato alla ricerca biomedica e tecnologica – e Hamed Jafar-Nejad del Baylor College of Medicine di Houston. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Cell Reports.
Lo studio descrive per la prima volta l’esistenza di un checkpoint molecolare precoce che stabilisce se una proteina appena sintetizzata potrà completare correttamente il proprio processo di maturazione oppure verrà trattenuta all’interno della cellula. Le proteine destinate a essere secrete o a raggiungere la superficie cellulare vengono prodotte nel reticolo endoplasmatico, dove molte sono sottoposte alla N-glicosilazione, un processo fondamentale che consiste nell’aggiunta di zuccheri alle proteine neoformate. Questa modifica è indispensabile per garantirne il corretto ripiegamento, la stabilità e la funzionalità.
I ricercatori hanno individuato nella proteina TUSC3 un elemento cruciale di questo processo. Coinvolta nella N-glicosilazione, TUSC3 agisce come un vero e proprio punto di controllo che permette alle proteine di superare una fase decisiva della loro maturazione. Quando questa proteina è assente, le molecole restano bloccate in uno stato intermedio, tendono a diventare insolubili e ad accumularsi nel reticolo endoplasmatico, con potenziali effetti dannosi per la cellula.
Per chiarire il funzionamento del meccanismo, il gruppo di ricerca ha analizzato BMP4, una proteina segnale essenziale per la comunicazione tra le cellule e per il corretto sviluppo di tessuti e organi durante l’embriogenesi. Gli esperimenti hanno dimostrato che, in assenza di TUSC3, BMP4 rimane intrappolata nel reticolo endoplasmatico, riducendo in modo significativo la propria capacità di trasmettere segnali. Al contrario, un aumento dei livelli di TUSC3 favorisce la secrezione di BMP4 e rafforza la comunicazione cellulare. Le evidenze ottenute sia in cellule di mammifero sia nel moscerino della frutta Drosophila indicano che questo sistema di controllo è conservato nel corso dell’evoluzione, a conferma della sua importanza biologica.
La scoperta aggiunge un tassello inedito alla conoscenza dei meccanismi di controllo qualità delle proteine. Il checkpoint individuato interviene infatti in una fase molto precoce, selezionando le molecole destinate a proseguire il percorso di maturazione ancora prima dell’azione dei sistemi di sorveglianza finora conosciuti. Un risultato che contribuisce a chiarire i processi alla base della comunicazione cellulare e del corretto funzionamento di tessuti e organi. Le possibili ricadute sul piano medico sono rilevanti. Mutazioni del gene TUSC3, responsabile della produzione dell’omonima proteina, sono infatti associate a rare malattie congenite della glicosilazione e a forme di disabilità intellettiva. Secondo gli autori, il nuovo checkpoint potrebbe contribuire a spiegare i difetti dello sviluppo osservati in questi pazienti, offrendo una nuova prospettiva per comprendere i meccanismi patologici alla base di tali condizioni.
Lo studio apre inoltre nuovi scenari anche nella ricerca oncologica. Poiché TUSC3 è coinvolta in diversi tipi di tumore, la comprensione del suo ruolo nel controllo qualità delle proteine potrebbe fornire nuovi strumenti per studiare i processi che favoriscono la progressione della malattia e individuare potenziali strategie terapeutiche.
“Abbiamo identificato un passaggio precoce e finora inatteso nel controllo qualità delle proteine, che agisce come un vero punto decisionale nel determinarne la corretta maturazione”, commenta Thomas Vaccari, professore del Dipartimento di Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano. “Questo meccanismo è fondamentale per regolare la comunicazione tra le cellule e potrebbe estendersi a molti altri processi biologici essenziali per lo sviluppo e il funzionamento dei tessuti e degli organi”.
“Il nostro studio dimostra che la glicosilazione non è una semplice modifica delle proteine, ma un vero codice funzionale che ne guida la maturazione, la qualità e la capacità di comunicare con l’ambiente cellulare”, aggiunge Antonio Galeone, ricercatore del Cnr-Nanotec e del Tecnomed Puglia. “Comprendere questi passaggi precoci può aiutarci a interpretare meglio sia le malattie congenite della glicosilazione sia altri contesti patologici in cui il controllo qualità delle proteine risulta alterato”.
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