Una nuova generazione di cellule immunitarie ingegnerizzate apre prospettive promettenti nella lotta contro i tumori. Sviluppate per superare 3 dei principali limiti dell’immunoterapia, queste cellule sono in grado di riconoscere anche le neoplasie che sfuggono al controllo del sistema immunitario, contrastare i meccanismi con cui i tumori disattivano le difese dell’organismo e mantenere la propria efficacia nel tempo. I risultati arrivano da uno studio internazionale studio internazionale coordinato dall’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e pubblicato sulla rivista Signal Transduction and Targeted Therapy del gruppo “Nature”. “La pubblicazione rappresenta un importante riconoscimento internazionale dell’elevato valore innovativo della ricerca e del suo potenziale impatto clinico” commenta la dottoressa Paola Vacca, responsabile dell’Unità di Cellule Linfoidi dell’Immunità Innata del Bambino Gesù.
Le cellule Natural Killer e gli inganni dei tumori
Le cellule Natural Killer (NK), linfociti del sistema immunitario innato, rappresentano una delle prime barriere di difesa dell’organismo contro le malattie. La loro funzione è individuare e distruggere rapidamente le cellule infettate da virus e quelle tumorali, intervenendo fin dal primo contatto con la minaccia. Tuttavia, molti tumori riescono a eludere questa risposta naturale sfruttando il cosiddetto microambiente tumorale, l’insieme di cellule, molecole e strutture che circondano la massa neoplastica. Questo ecosistema non solo protegge il tumore dall’attacco del sistema immunitario, ma ne favorisce anche la crescita, la diffusione e la resistenza ai trattamenti.
“Uno dei principali ostacoli nello sviluppo delle immunoterapie è la capacità dei tumori di attivare contemporaneamente più meccanismi di evasione immunitaria – spiega Paola Vacca – Per questo abbiamo sviluppato una piattaforma innovativa di cellule NK multifunzionali, progettate per contrastare diverse strategie utilizzate dal tumore per sfuggire al controllo del sistema immunitario”.
Le nuove cellule NK ingegnerizzate
Per superare i principali meccanismi di difesa messi in campo dai tumori, i ricercatori hanno sviluppato cellule NK ingegnerizzate dotate di tre funzioni terapeutiche. La prima consente di individuare e colpire le cellule tumorali che esprimono PD-L1, una proteina che agisce come uno “scudo molecolare” permettendo al tumore di sottrarsi all’attacco del sistema immunitario. La seconda funzione blocca il sistema HLA-E/NKG2A, uno dei principali strumenti utilizzati dalle cellule tumorali per disattivare le cellule NK e sfuggire alla loro azione. Infine, le cellule sono state progettate per produrre autonomamente l’interleuchina-15 (IL-15), una molecola che ne favorisce la sopravvivenza, la proliferazione e il mantenimento dell’attività antitumorale nel tempo, rendendo la risposta immunitaria più duratura ed efficace.
“L’elemento distintivo della nostra strategia è la capacità di combinare in una singola piattaforma il riconoscimento del tumore, il superamento dell’immunosoppressione e il mantenimento della funzionalità delle cellule NK – prosegue Vacca – È un approccio che punta a renderle più efficaci, più resistenti e più durature nel tempo”.
La piattaforma è stata valutata in sistemi sperimentali preclinici in cui si è cercato di riprodurre diverse neoplasie sia pediatriche sia degli adulti, tra cui neuroblastoma, medulloblastoma, leucemie e adenocarcinoma pancreatico. Nei modelli studiati, le cellule NK ingegnerizzate hanno mostrato una significativa attività antitumorale e una maggiore capacità di persistere nel tempo, mantenendo la propria efficacia anche nei tumori caratterizzati da elevati livelli di immunosoppressione, una delle principali cause di mancata risposta alle attuali immunoterapie.
I risultati rappresentano una solida prova di principio per lo sviluppo di una nuova generazione di immunoterapie cellulari “pronte all’uso”, potenzialmente producibili su larga scala e disponibili per un numero elevato di pazienti. La possibilità di superare contemporaneamente più meccanismi di evasione immunitaria potrebbe ampliare le opportunità terapeutiche per pazienti con tumori aggressivi o resistenti ai trattamenti convenzionali.
“Questa ricerca apre prospettive molto promettenti per il futuro dell’immunoterapia – conclude Paola Vacca – Sebbene siano necessari ulteriori studi per trasferire questi risultati alla pratica clinica, le evidenze ottenute dimostrano il potenziale di una nuova generazione di cellule NK progettate per affrontare alcune delle principali sfide poste dal microambiente tumorale”.
Il prossimo passo del gruppo di ricerca sarà proseguire lo sviluppo traslazionale della piattaforma per avvicinare le cellule NK ingegnerizzate alla sperimentazione clinica e, in prospettiva, offrire nuove opportunità terapeutiche ai pazienti con tumori ad alto rischio e resistenti alle terapie oggi disponibili.
La ricerca è il risultato di una collaborazione scientifica multidisciplinare e internazionale che ha coinvolto ricercatori dell’Unità di Cellule Linfoidi dell’Immunità Innata e dell’Unità di Immunologia dei Tumori dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, dell’IRCCS Ospedale Policlinico San Martino di Genova, del Dipartimento di Ematologia, Oncologia e Trapianto di Cellule Staminali Pediatriche dell’Ospedale Universitario di Würzburg, in Germania, e del Dipartimento di Biologia dell’Università di Roma “Tor Vergata”. Lo studio si è avvalso del contributo scientifico del professor Lorenzo Moretta e del lavoro dei ricercatori del Bambino Gesù Piera Filomena Fiore, Sergio Forcelloni, Maria Rita Assenza, Maria Teresa Bilotta, Manuela Giansanti e Nicola Tumino, nonché della collaborazione di Francesca Nazio, dell’Università di Roma Tor Vergata, e Ignazio Caruana, dell’Università di Würzburg, insieme agli altri ricercatori dei centri coinvolti.
Lo studio è stato realizzato grazie al sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro al progetto Investigator Grant IG2022-ID 27065, dal titolo “Arming NK cells with innovative chimeric activating immunocheckpoints to target suppressive tumor microenvironment”, di cui la dottoressa Paola Vacca è Principal Investigator. I fondi erogati da AIRC hanno reso possibile lo sviluppo di una ricerca altamente innovativa con importanti prospettive di trasferimento clinico e potenziali ricadute future per i pazienti affetti da tumori ad alto rischio.
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