Un risultato destinato a segnare una tappa importante nello sviluppo delle terapie oncologiche a mRNA. Moderna e Merck hanno annunciato risultati positivi nello studio clinico di fase 3 dedicato a Intismeran autogene, una terapia sperimentale personalizzata basata sull’RNA messaggero e sviluppata per combattere il melanoma ad alto rischio dopo l’asportazione chirurgica del tumore. Il trattamento, utilizzato in associazione con Keytruda, pembrolizumab, l’immunoterapico anti-PD-1 di Merck, ha raggiunto sia l’obiettivo principale dello studio sia uno dei principali endpoint secondari.
La combinazione ha infatti migliorato la sopravvivenza libera da recidiva, cioè il periodo durante il quale il tumore non ricompare, e ha ridotto il rischio che la malattia si diffondesse a distanza rispetto alla terapia con Keytruda da solo. È un passaggio particolarmente significativo perché rappresenta il primo risultato positivo ottenuto in uno studio clinico di fase 3 da una terapia oncologica personalizzata basata sull’mRNA. I risultati dettagliati sull’entità del beneficio non sono ancora stati resi pubblici e saranno presentati in una futura sede scientifica, ma il raggiungimento degli endpoint prestabiliti costituisce il dato centrale dell’annuncio.
Melanoma, cosa ha dimostrato lo studio di fase 3 su Intismeran e Keytruda
Lo studio di fase 3, denominato INTerpath-001, ha coinvolto 1.137 pazienti affetti da melanoma ad alto rischio negli stadi IIB-IV, nei quali il tumore era stato completamente rimosso chirurgicamente. I partecipanti sono stati assegnati al trattamento con Keytruda associato a Intismeran oppure a Keytruda come terapia di confronto. L’obiettivo era verificare se l’aggiunta della terapia personalizzata a mRNA potesse diminuire ulteriormente la probabilità che il melanoma tornasse dopo l’intervento chirurgico rispetto all’utilizzo dell’immunoterapia da sola. Ed è proprio su questo punto che lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, mostrando un miglioramento statisticamente significativo della recurrence-free survival, la sopravvivenza libera da recidiva.
La combinazione ha inoltre centrato l’obiettivo relativo alla distant metastasis-free survival, ossia il tempo trascorso senza la comparsa di metastasi in organi o tessuti lontani dal sito originario della neoplasia. In altre parole, il beneficio osservato non riguarda soltanto il rischio che il melanoma ricompaia, ma anche la possibilità che la malattia si diffonda in altre parti dell’organismo. Le aziende hanno inoltre riferito che nello studio di fase 3 non sono emersi nuovi segnali di sicurezza, un elemento particolarmente rilevante nello sviluppo di una nuova strategia destinata potenzialmente a essere utilizzata dopo l’intervento chirurgico in pazienti che rimangono comunque esposti a un significativo rischio di recidiva.
Non è un vaccino preventivo: come funziona la terapia personalizzata a mRNA
Pur venendo comunemente definita vaccino contro il melanoma, Intismeran non è un vaccino preventivo paragonabile a quelli utilizzati contro le malattie infettive. Si tratta più precisamente di una terapia individualizzata a neoantigeni basata sull’mRNA, progettata appositamente sulle caratteristiche molecolari del tumore del singolo paziente. Il principio consiste nell’analizzare le mutazioni presenti nelle cellule tumorali e nell’identificare particolari neoantigeni, cioè bersagli generati dalle alterazioni genetiche del tumore che possono distinguerlo dalle cellule sane. Sulla base di queste informazioni viene realizzata una terapia a mRNA personalizzata con l’obiettivo di stimolare il sistema immunitario, e in particolare i linfociti T, a riconoscere e attaccare più efficacemente le cellule che presentano quelle specifiche caratteristiche tumorali. È quindi una strategia profondamente diversa da un prodotto oncologico identico per tutti: il trattamento viene costruito sulla base delle caratteristiche biologiche del tumore di ciascun paziente. Proprio questa personalizzazione rappresenta uno degli aspetti scientificamente più innovativi dell’intero programma di ricerca.
Il ruolo di Keytruda nell’immunoterapia contro il melanoma
Alla terapia a mRNA viene associato Keytruda, nome commerciale del pembrolizumab, un anticorpo monoclonale che agisce bloccando il recettore PD-1. Questo meccanismo mira a rimuovere uno dei freni utilizzati dal tumore per limitare la risposta del sistema immunitario. Keytruda è già utilizzato nel trattamento di diversi tumori ed è indicato anche in alcuni pazienti con melanoma. La logica della nuova combinazione consiste quindi nell’unire due strategie differenti: da una parte la terapia personalizzata a mRNA cerca di indirizzare la risposta immunitaria contro bersagli specifici del tumore, dall’altra pembrolizumab cerca di mantenere attive le cellule immunitarie impedendo che il tumore ne spenga la capacità di reazione. È proprio il confronto con Keytruda utilizzato da solo a rendere particolarmente importante il risultato della fase 3: secondo i dati preliminari annunciati, aggiungere Intismeran all’immunoterapia ha permesso di ottenere risultati migliori sugli endpoint principali dello studio.
I risultati confermano cinque anni di dati positivi della fase 2
Il risultato della fase 3 non arriva isolato. Intismeran e Keytruda erano già stati studiati nella sperimentazione di fase 2b KEYNOTE-942, i cui dati a lungo termine avevano mostrato segnali favorevoli persistenti nel tempo. Dopo un follow-up mediano di circa cinque anni, la combinazione aveva ridotto del 49% il rischio di recidiva o morte rispetto a Keytruda da solo. Nello stesso studio era stata osservata anche una riduzione del 59% del rischio di metastasi a distanza o morte. Si trattava però di uno studio molto più piccolo, con 157 partecipanti, mentre la fase 3 ha portato la sperimentazione su una popolazione superiore alle mille persone e con un disegno pensato per fornire le evidenze necessarie a una potenziale valutazione regolatoria. Il fatto che anche la fase 3 abbia raggiunto gli endpoint sulla recidiva e sulla diffusione a distanza del melanoma rafforza quindi quanto osservato nelle precedenti analisi, pur restando necessario attendere la presentazione dei dati completi per conoscere con precisione dimensione del beneficio, intervalli statistici e risultati nei differenti sottogruppi di pazienti.
Perché il risultato può rappresentare una svolta per i vaccini oncologici a mRNA
La tecnologia a RNA messaggero è diventata nota su larga scala soprattutto grazie ai vaccini contro il Covid-19, ma il suo utilizzo in oncologia viene studiato da molti anni. Nel caso di Intismeran, l’mRNA non serve a prevenire un’infezione: viene utilizzato come strumento per fornire al sistema immunitario informazioni su specifici bersagli presenti nel tumore. La fase 3 assume quindi un’importanza che va oltre il solo melanoma. Moderna e Merck stanno valutando la terapia personalizzata in un programma di sviluppo molto più ampio, con studi clinici di fase 2 e fase 3 in diversi tumori. Tra le neoplasie oggetto di sperimentazione figurano anche il tumore del polmone non a piccole cellule, il carcinoma della vescica e il carcinoma renale. Il successo nel melanoma rappresenta pertanto anche una prova importante per verificare se il principio della terapia personalizzata a neoantigeni possa essere applicato in futuro ad altri tumori.
Un trattamento costruito sulle mutazioni del tumore di ogni paziente
Uno degli aspetti più interessanti della tecnologia riguarda il processo di produzione. Dopo l’asportazione chirurgica del melanoma vengono analizzate le caratteristiche molecolari della neoplasia per individuare mutazioni in grado di generare bersagli riconoscibili dal sistema immunitario. Sulla base di questi dati viene poi realizzata la terapia personalizzata. L’obiettivo è generare una risposta immunitaria estremamente mirata. I dati precedenti della fase 2 hanno inoltre mostrato che la combinazione con Keytruda è associata a un’espansione di specifiche popolazioni di cellule T, coerentemente con il meccanismo d’azione ipotizzato per la terapia. L’approccio resta tuttavia sperimentale. Il raggiungimento degli endpoint della fase 3 non equivale automaticamente all’approvazione del farmaco: saranno necessarie la valutazione completa dei risultati e le successive interlocuzioni con le autorità regolatorie.
Moderna e Merck verso il confronto con le autorità regolatorie
Dopo il risultato positivo, Merck e Moderna intendono discutere i dati con le autorità regolatorie. Secondo quanto riferito dal responsabile della ricerca e sviluppo di Merck Dean Li in un’intervista a CNBC, le interlocuzioni potrebbero cominciare nei prossimi mesi. Le aziende dovranno ora rendere disponibili i dati dettagliati dello studio, indispensabili per valutare non soltanto se gli obiettivi siano stati raggiunti, ma quanto grande sia stato il beneficio clinico della combinazione rispetto a Keytruda da solo e quale sia il profilo completo di sicurezza. La distinzione è importante: al momento sono stati annunciati risultati top-line, cioè gli esiti principali della sperimentazione, mentre non sono ancora stati pubblicati tutti i numeri della fase 3. Non è quindi possibile attribuire alla nuova sperimentazione percentuali precise di riduzione del rischio fino alla presentazione ufficiale dell’analisi completa.
L’effetto dell’annuncio sui mercati: vola il titolo Moderna
La portata dell’annuncio si è riflessa immediatamente anche sui mercati finanziari. Nelle contrattazioni pre-market il titolo Moderna è arrivato a guadagnare fino al 102%, mentre le azioni Merck sono salite di oltre l’8% secondo le rilevazioni riportate nelle ore successive alla diffusione dei risultati. Per Moderna, la riuscita della sperimentazione oncologica ha un significato strategico particolarmente importante perché rafforza la possibilità di estendere le applicazioni della propria piattaforma a mRNA oltre i vaccini contro le malattie infettive. La società aveva già indicato l’oncologia come una delle principali aree di crescita futura e aveva prospettato, in presenza di risultati positivi e delle necessarie autorizzazioni, la possibilità di prepararsi insieme a Merck a un potenziale lancio della terapia a partire dal 2027.
Melanoma, cosa manca prima di un possibile utilizzo della terapia
Il risultato della fase 3 costituisce dunque un passaggio decisivo, ma Intismeran rimane una terapia sperimentale. Prima di un eventuale impiego nella pratica clinica saranno necessari la pubblicazione o presentazione dei dati completi, l’analisi del rapporto tra efficacia e sicurezza e le decisioni delle autorità regolatorie. Resta inoltre da definire il tema del costo di una terapia realizzata individualmente per ciascun paziente. Moderna e Merck non hanno ancora stabilito il prezzo. La caratteristica dell’approccio, che utilizza una piattaforma a mRNA e non richiede l’impiego delle cellule del paziente come avviene in alcune terapie cellulari personalizzate, potrebbe però consentire una produzione più facilmente scalabile.
Il dato più importante, sul piano scientifico, è per ora il raggiungimento degli endpoint della sperimentazione più avanzata: in 1.137 pazienti con melanoma ad alto rischio operato, l’aggiunta della terapia personalizzata a mRNA Intismeran a Keytruda ha migliorato il controllo della malattia rispetto all’immunoterapia utilizzata da sola, riducendo sia il rischio di ricomparsa del tumore sia quello della sua diffusione a distanza. Se i dati completi confermeranno la rilevanza clinica del risultato e arriveranno le necessarie autorizzazioni, il successo della fase 3 potrebbe aprire una nuova fase nell’oncologia di precisione: non un vaccino universale contro il cancro, ma una terapia a mRNA costruita sulle caratteristiche specifiche del tumore di ogni singolo paziente.