I farmaci che hanno già modificato profondamente il trattamento del diabete e dell’obesità potrebbero aprire una nuova strada anche nella cura delle malattie reumatologiche. Semaglutide e tirzepatide, terapie basate sulle incretine, sono infatti al centro di una serie di ricerche che stanno cercando di chiarire il loro possibile ruolo nel contrastare non soltanto l’eccesso di peso, ma anche l’infiammazione sistemica associata ad alcune patologie delle articolazioni. Al Policlinico Gemelli di Roma sono in corso studi dedicati proprio a questa prospettiva, con particolare attenzione a patologie come artrite psoriasica e artrite reumatoide. L’ipotesi è che gli effetti di questi farmaci possano andare oltre il dimagrimento e la conseguente riduzione del carico meccanico sulle articolazioni, coinvolgendo direttamente alcuni dei meccanismi responsabili dell’infiammazione. La possibilità che si sta facendo strada in ambito reumatologico è dunque quella di colpire l’infiammazione, qualunque sia la causa che la produce, anche attraverso i nuovi farmaci basati sulle incretine, ovvero gli analoghi recettoriali del Glp-1 e i dual agonist Glp-1/Gip.
Obesità e artrite psoriasica, il legame con l’infiammazione
Uno dei punti di partenza delle ricerche è il rapporto ormai noto tra obesità e patologie infiammatorie reumatologiche. Il tessuto adiposo, infatti, non rappresenta soltanto una riserva energetica, ma partecipa ai processi infiammatori attraverso la produzione di citochine. “Esiste un chiaro legame tra obesità e malattie infiammatorie reumatologiche – afferma Maria Antonietta D’Agostino, ordinario di reumatologia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e direttore della Uoc di Reumatologia di Fondazione Policlinico Universitario Agostino Gemelli Irccs – in particolare nel caso dell’artrite psoriasica. Ed è noto da tempo che l’obesità è un fattore aggravante l’infiammazione nel caso della psoriasi, delle malattie cardio-vascolari in corso di psoriasi e nell’artrite psoriasica. Utilizzare questi farmaci permette di ridurre il burden doloroso, perché le articolazioni sono sottoposte ad un minor carico meccanico con la perdita di peso, ma anche di ridurre l’infiammazione. E uno dei tessuti che produce la maggior quantità di citochine infiammatorie è proprio il tessuto adiposo”. La perdita di peso può quindi determinare un primo vantaggio molto concreto: diminuendo la massa corporea si riduce il carico meccanico sulle articolazioni e, di conseguenza, anche una componente del dolore. Ma è soprattutto l’eventuale azione sull’infiammazione ad aver aperto un nuovo fronte di ricerca.
Farmaci GLP-1, i benefici potrebbero precedere la perdita di peso
Che il dimagrimento possa portare benefici ai pazienti affetti da malattie reumatologiche è noto da tempo. Le osservazioni sui farmaci basati sul GLP-1, però, suggeriscono la possibilità di un effetto ulteriore, che potrebbe manifestarsi prima ancora che la perdita di peso diventi consistente. “Ma i farmaci basati sul GLP-1 – spiega D’Agostino – oltre a determinare una perdita di peso, apportano vantaggi ulteriori a questi pazienti, riducendo l’infiammazione e questo beneficio risulta evidente ben prima che il calo ponderale si sia consolidato”. È proprio questo elemento ad aver acceso l’interesse della ricerca reumatologica. Se il miglioramento dell’infiammazione precede il consolidamento del calo ponderale, diventa necessario comprendere quali altri meccanismi possano entrare in gioco e quale possa essere l’azione delle terapie sulle cellule coinvolte nelle patologie infiammatorie.
Recettori GLP-1 e sistema immunitario, cosa stanno studiando al Gemelli
I recettori per il Glp-1 non sono presenti soltanto nel tessuto adiposo, nel sistema gastro-intestinale e a livello del sistema nervoso. Esistono infatti evidenze della loro presenza anche in alcune cellule fondamentali del sistema immunitario. Da qui nasce uno dei filoni di ricerca portati avanti al Gemelli: verificare se questi recettori possano avere un ruolo anche direttamente all’interno delle articolazioni e quale effetto possano determinare i farmaci GLP-1 sui processi cellulari coinvolti nell’artrite. “Stiamo portando avanti uno studio – rivela la reumatologa – per valutare l’eventuale ruolo di questi recettori anche all’interno delle articolazioni e se, nei pazienti sottoposti a terapia con analoghi recettoriali dei Glp-1 ci sia un effetto sull’attivazione fibroblastica, che è alla base dell’iperplasia sinoviale. Altri studi in corso, stanno esplorando l’impatto dei farmaci basati sulle incretine a livello dei meccanismi infiammatori alla base delle patologie reumatologiche. In particolare, stiamo somministrando ai pazienti con malattia attiva come trattamento iniziale solo i farmaci basati sul Glp-1, per capire se possa comportare un miglioramento dell’artrite, indipendentemente dalla successiva associazione con una terapia biologica”. L’obiettivo è quindi comprendere se l’azione di questi farmaci possa intervenire sull’attivazione fibroblastica, alla base dell’iperplasia sinoviale, e più in generale sui meccanismi infiammatori che caratterizzano le patologie reumatologiche.
Tirzepatide e farmaci biologici anti IL-17, lo studio sulla risposta terapeutica
A rafforzare l’interesse verso questo campo di ricerca contribuiscono anche dati relativi all’utilizzo combinato di farmaci reumatologici biologici e terapie basate sulle incretine. “Nei pazienti che utilizzavano come terapia reumatologica dei biologici anti IL-17 in associazione con Glp-1/Gip Ra (tirzepatide) – ricorda D’Agostino – uno studio di Lihi Eder, pubblicato di recente su Arthritis and Rheumatology, ha mostrato un’efficacia maggiorata del 37% nella risposta all’inibitore IL-17, rispetto a chi era trattato con il solo inibitore IL-17; anche in questo caso, la riduzione del dolore articolare risultava precedente alla riduzione del peso”. Il dato indicato è particolarmente rilevante proprio perché anche in questo caso la riduzione del dolore articolare sarebbe comparsa prima della perdita di peso, rafforzando l’interesse verso un possibile effetto che non dipenda esclusivamente dal dimagrimento.
Semaglutide e tirzepatide, l’ipotesi di una nuova opzione terapeutica in reumatologia
Il possibile impiego di semaglutide, tirzepatide e degli altri farmaci basati sulle incretine apre dunque uno scenario che dovrà essere approfondito attraverso la ricerca scientifica. Per alcuni pazienti affetti da patologie reumatologiche, queste terapie potrebbero rappresentare in futuro una nuova opzione capace di intervenire attraverso più meccanismi. Da una parte c’è la riduzione del peso corporeo, che diminuisce il carico esercitato sulle articolazioni. Dall’altra emerge la possibilità di controllare direttamente la cosiddetta meta-infiammazione, un processo che può contribuire non soltanto all’aggravamento e alle manifestazioni dell’artrite psoriasica, ma anche alle conseguenze dell’infiammazione a livello cardio-vascolare, cutaneo e metabolico. Si tratta però di una prospettiva ancora da dimostrare attraverso studi scientifici rigorosi. Le ricerche in corso puntano proprio a stabilire quanto dell’effetto osservato sia riconducibile alla perdita di peso e quanto, invece, possa dipendere da un’azione specifica delle terapie basate sulle incretine sui meccanismi immunitari e infiammatori. “Ma tutto questo deve essere provato, attraverso studi scientifici rigorosi. E noi stiamo dando il nostro contributo” conclude.
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