Non sono soltanto i risultati clinici a rendere particolarmente importante quanto annunciato da Moderna e Merck. A colpire sono soprattutto le reazioni degli oncologi e dei ricercatori, che vedono nella sperimentazione di intismeran autogene qualcosa che potrebbe andare molto oltre il trattamento del melanoma: la prima dimostrazione su larga scala che un vaccino antitumorale progettato individualmente sulle caratteristiche genetiche del tumore di ogni paziente può arrivare con successo alla Fase 3. Il trial internazionale INTerpath-001, condotto su 1.137 pazienti con melanoma cutaneo ad alto rischio negli stadi IIB-IV completamente rimosso chirurgicamente, ha raggiunto sia l’obiettivo principale della sopravvivenza libera da recidiva sia quello, secondario ma particolarmente importante, della sopravvivenza libera da metastasi a distanza.
La combinazione tra intismeran autogene e l’immunoterapia Keytruda, pembrolizumab, ha prodotto miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti rispetto al solo Keytruda. È il primo risultato positivo di Fase 3 per una terapia individualizzata a neoantigeni e, contemporaneamente, per un trattamento oncologico basato sull’RNA messaggero. Una combinazione di primati che spiega perché le reazioni del mondo scientifico abbiano immediatamente assunto toni particolarmente importanti.
Stephen Hoge: “dieci anni fa era un’idea, tre o quattro anni fa ancora un sogno”
A sintetizzare il cambiamento avvenuto in pochi anni è stato il presidente di Moderna, Stephen Hoge, che al Washington Post ha descritto la distanza percorsa dalla ricerca sull’mRNA applicato all’oncologia. “Dieci anni fa era un’idea, tre o quattro anni fa era ancora un sogno e ora sembra davvero una realtà”, ha dichiarato Hoge. Una frase che racchiude una trasformazione scientifica accelerata anche dall’esperienza maturata con i vaccini a RNA messaggero durante la pandemia. La tecnologia alla base è infatti la stessa piattaforma molecolare, ma il principio terapeutico utilizzato contro il cancro è profondamente diverso: in questo caso non viene realizzato un unico vaccino destinato a milioni di persone, bensì un trattamento differente per ciascun paziente.
Il punto di partenza è proprio il tumore. I ricercatori ne analizzano geneticamente un campione, confrontando le cellule tumorali con quelle sane per identificare le mutazioni caratteristiche esclusivamente della neoplasia. Un algoritmo seleziona quindi fino a 34 neoantigeni, cioè proteine anomale generate dalle mutazioni che hanno maggiori probabilità di essere riconosciute dal sistema immunitario. Le istruzioni necessarie vengono infine inserite in una molecola sintetica di mRNA e utilizzate per produrre il trattamento personalizzato.
Stéphane Bancel: “un momento cruciale per la ricerca sul cancro”
Anche l’amministratore delegato di Moderna, Stéphane Bancel, ha attribuito ai risultati una portata che supera il singolo studio sul melanoma. “Questi risultati di Fase 3 rappresentano un momento cruciale per il campo della ricerca sul cancro. Per molti anni, l’idea di creare un trattamento a mRNA progettato specificamente per il tumore di un singolo paziente era un’aspirazione. Ora stiamo contribuendo a trasformare quella visione in realtà”, ha affermato Bancel. Il numero uno di Moderna ha aggiunto che, insieme a Merck, l’azienda ha iniziato a dimostrare il potenziale trasformativo della tecnologia nel rispondere a esigenze terapeutiche ancora non soddisfatte nel melanoma trattato dopo l’intervento chirurgico. Bancel ha quindi rivolto il pensiero alle persone coinvolte nello studio: “siamo profondamente grati ai pazienti, ai ricercatori e ai team dello studio, il cui contributo rende possibile questo progresso”. Sono parole particolarmente significative perché Moderna e Merck stanno investendo sulla tecnologia dei vaccini oncologici personalizzati a mRNA dalla metà dello scorso decennio, dunque molto prima che l’RNA messaggero diventasse conosciuto dal grande pubblico con la pandemia.
Georgina Long: “un momento storico per il trattamento adiuvante del melanoma”
Tra le valutazioni scientifiche più nette figura quella della professoressa Georgina Long, principal investigator dello studio, direttrice medica del Melanoma Institute Australia e docente all’Università di Sydney. Secondo Long, “i risultati di oggi rappresentano un momento storico per il trattamento adiuvante del melanoma”. La ricercatrice ha sottolineato soprattutto il carattere personalizzato della terapia: “questo è il primo studio di Fase 3 a dimostrare che intismeran, un trattamento progettato sulla base dell’unica “impronta” mutazionale del tumore del paziente, somministrato in combinazione con pembrolizumab, può ridurre il rischio di recidiva o morte nei pazienti con melanoma negli stadi IIB-IV completamente resecato rispetto al solo Keytruda”. La prospettiva è quella di un potenziale cambiamento dello standard terapeutico dopo l’operazione. “Intismeran in combinazione con pembrolizumab ha il potenziale per stabilire un nuovo paradigma terapeutico nel trattamento adiuvante del melanoma, aiutando i pazienti a rimanere liberi dal cancro più a lungo”, ha aggiunto Long.
Antoni Ribas: “non era mai successo con nessun vaccino contro il cancro”
Particolarmente significativa è anche la reazione di Antoni Ribas, professore di Medicina alla University of California di Los Angeles e uno degli esperti internazionali nel campo dell’immunoterapia oncologica. Commentando i risultati, Ribas ha dichiarato: “è entusiasmante”, aggiungendo una considerazione ancora più esplicita sulla rilevanza della sperimentazione: “non era mai successo, con nessun vaccino contro il cancro”. Il significato di queste parole risiede nella lunga e complessa storia dei vaccini terapeutici antitumorali. Per decenni la ricerca ha cercato di insegnare al sistema immunitario a riconoscere caratteristiche specifiche delle cellule neoplastiche, incontrando però difficoltà dovute all’enorme eterogeneità dei tumori e alla capacità delle cellule cancerose di sottrarsi alla risposta immunitaria. Intismeran tenta di superare proprio uno dei principali limiti di questo approccio: anziché cercare un bersaglio comune a tutti i pazienti affetti dalla stessa neoplasia, crea una sorta di identikit immunologico individuale del tumore.
Marco Gerlinger: “è corretto definirla una svolta”
Una valutazione particolarmente significativa arriva anche dal professor Marco Gerlinger, docente di Medicina dei tumori gastrointestinali e oncologo al Barts Cancer Institute e allo St Bartholomew’s Hospital. Gerlinger ha evidenziato innanzitutto la prudenza necessaria nell’interpretazione dei risultati preliminari: “è stato annunciato soltanto che lo studio è positivo e non abbiamo ancora i dettagli. L’obiettivo principale dello studio era dimostrare che la sopravvivenza libera da recidiva migliora quando i pazienti ricevono il vaccino. Questo obiettivo è stato raggiunto, ma non sappiamo ancora, per esempio, quanto sia più basso il tasso di recidiva a tre anni”.
Il giudizio sulla portata scientifica dell’esperimento, tuttavia, è netto: “penso sia corretto definirla una svolta nello sviluppo delle nuove immunoterapie contro il cancro, perché è il primo studio di Fase 3 a mostrare che un vaccino può proteggere dalle recidive di uno dei tipi di cancro più letali”. Gerlinger ha inoltre sottolineato che l’importanza potrebbe essere molto più ampia rispetto al melanoma: “è certamente una buona notizia per i pazienti con melanoma, ma lo studio ha implicazioni molto più ampie. Fornisce una prova di principio del fatto che i vaccini personalizzati contro il cancro funzionano. Questo è importante perché possono essere progettati contro molti tipi differenti di tumore”.
Lennard Lee: “un modo fondamentalmente diverso di pensare al trattamento del cancro”
A spiegare perché l’approccio sia considerato innovativo è Lennard Lee, oncologo e professore associato all’Università di Oxford, nonché consulente nazionale britannico sui vaccini contro il cancro. Per Lee, “i vaccini personalizzati contro il cancro rappresentano un modo fondamentalmente diverso di pensare al trattamento del cancro”. Al posto di somministrare lo stesso farmaco a tutti i pazienti affetti da una determinata malattia, viene infatti progettata una terapia sulla base dell’impronta genetica specifica della neoplasia di quella singola persona. L’obiettivo consiste nell’addestrare soprattutto i linfociti T a riconoscere i neoantigeni prodotti dalle mutazioni del tumore. A questo intervento viene associato pembrolizumab, che agisce invece sul freno immunologico rappresentato dall’interazione tra PD-1 e i suoi ligandi, favorendo una risposta antitumorale più efficace. Lee ha sintetizzato il meccanismo in termini molto semplici: un trattamento indica al sistema immunitario che cosa cercare, mentre l’altro contribuisce a togliere i freni alla risposta immunitaria.
Gli esperti invitano alla cautela: mancano ancora i numeri completi della Fase 3
L’entusiasmo non elimina però la necessità di interpretare correttamente ciò che è stato annunciato. Moderna e Merck hanno diffuso i risultati principali, ma non hanno ancora reso disponibili tutti i dati quantitativi dello studio di Fase 3. I risultati completi saranno presentati in un prossimo congresso medico internazionale e condivisi con le autorità regolatorie. Lee ha sottolineato questo punto: “ciò che sappiamo oggi è importante”, ricordando che il grande trial randomizzato su 1.137 pazienti ha raggiunto il proprio obiettivo principale e quello relativo alle metastasi a distanza. Ma rimangono elementi essenziali ancora da conoscere: “non abbiamo ancora l’entità del beneficio della Fase 3, le analisi dettagliate dei sottogruppi, i dati sulla qualità della vita o risultati maturi sulla sopravvivenza complessiva”. Saranno proprio questi elementi a permettere alla comunità oncologica di stabilire con precisione quanto sia grande il vantaggio clinico, quali pazienti ne traggano maggior beneficio e quale possa diventare il ruolo della terapia nella pratica clinica.
Yin Wu: “sappiamo che la combinazione è migliore del pembrolizumab da solo”
Anche Yin Wu, ricercatore del King’s College London, ha evidenziato la necessità di separare il risultato già dimostrato dagli interrogativi ancora aperti. “Sappiamo che l’aggiunta di V940, il vaccino personalizzato, alla terapia standard con pembrolizumab è migliore del pembrolizumab da solo nel prevenire il ritorno del melanoma dopo l’intervento nei pazienti con malattia ad alto rischio”, ha spiegato. Resta da capire, però, di quanto sia superiore la combinazione e quale possa essere il rapporto complessivo tra beneficio, tossicità e costi. Wu ha ricordato che i dati della precedente Fase 2 suggerivano comunque che la combinazione non aggiungesse una quantità particolarmente elevata di tossicità rispetto alla terapia standard. Nello studio di Fase 3, Moderna e Merck hanno inoltre riferito che il profilo di sicurezza della combinazione è risultato coerente con quello già osservato nelle precedenti sperimentazioni e che non sono emersi nuovi segnali di sicurezza.
Sam Barrell: “la medicina personalizzata si avvicina alla pratica clinica”
La portata della sperimentazione potrebbe riguardare anche il futuro generale della medicina personalizzata. Secondo Sam Barrell, amministratore delegato di LifeArc, i risultati suggeriscono che trattamenti creati appositamente per un singolo individuo potrebbero non essere più confinati a procedure sperimentali estremamente rare. “Questi risultati sono incoraggianti perché suggeriscono che trattamenti realizzati per un singolo paziente, persino in patologie comuni, potrebbero avvicinarsi all’utilizzo nella pratica clinica quotidiana”, ha osservato Barrell. Il passaggio decisivo riguarda la possibilità di trasformare una medicina altamente individualizzata in qualcosa che possa essere prodotto e distribuito su scala molto più ampia. Secondo Barrell, i risultati indicano che trattamenti di questo genere possono essere sviluppati, sperimentati e potenzialmente somministrati su una scala molto maggiore di quanto precedentemente immaginato.