La chemioterapia potrebbe avere un effetto finora poco considerato sulle cellule tumorali che riescono a sopravvivere al trattamento: in alcuni casi, invece di essere eliminate, entrano in uno stato biologico particolare chiamato senescenza cellulare, una condizione nella quale smettono di proliferare ma restano vive e metabolicamente attive. Un nuovo studio coordinato dall’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) ha dimostrato che, nella leucemia mieloide acuta (LMA), questa trasformazione può rendere alcune cellule tumorali più facilmente riconoscibili dal sistema immunitario. La ricerca, pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica Nature Communications, ha evidenziato infatti che le cellule leucemiche che sviluppano una forte risposta di senescenza dopo la chemioterapia aumentano la presenza sulla loro superficie di molecole chiamate HLA, fondamentali per permettere ai linfociti T di individuare cellule anomale e attivare una risposta contro di esse. Lo studio è stato coordinato da Raffaella Di Micco, group leader dell’Unità di Senescenza nell’invecchiamento delle cellule staminali, differenziazione e cancro dell’SR-Tiget e Professore Associato di Patologia presso la Scuola Universitaria Superiore IUSS di Pavia, con il sostegno anche della Fondazione AIRC.
La chemioterapia non elimina sempre tutte le cellule tumorali: il ruolo della senescenza
Uno degli aspetti più interessanti emersi dalla ricerca riguarda il destino delle cellule leucemiche che resistono al trattamento. La senescenza cellulare non coincide con la morte della cellula e non è assimilabile nemmeno a una semplice fase di inattività: la cellula interrompe in modo stabile la propria capacità di crescere, ma continua a vivere, consumare energia e modificare profondamente il proprio comportamento biologico. Nel campo dell’oncologia, questo fenomeno può avere conseguenze diverse. Da una parte, il blocco della proliferazione può contribuire al controllo della malattia; dall’altra, la permanenza prolungata di cellule senescenti nell’organismo può favorire un ambiente infiammatorio cronico capace, in determinate condizioni, di sostenere la resistenza alle terapie e la progressione tumorale. Il nuovo studio si è concentrato soprattutto sulle fasi iniziali successive alla chemioterapia, scoprendo che in alcuni casi la senescenza può rappresentare un punto di svolta nel rapporto tra tumore e sistema immunitario.
La leucemia mieloide acuta e la difficoltà di prevenire le recidive
La leucemia mieloide acuta è una forma aggressiva di tumore del sangue caratterizzata dalla crescita incontrollata nel midollo osseo e nel sangue di cellule mieloidi immature, chiamate blasti, che interferiscono con la normale produzione delle cellule ematiche. La malattia può comparire a qualsiasi età, ma presenta una maggiore frequenza nella popolazione anziana. In Italia si stimano circa 50 nuovi casi di LMA ogni milione di abitanti ogni anno, mentre a livello globale, secondo analisi basate sul Global Burden of Disease 2021, nel 2021 sarebbero stati registrati circa 145 mila nuovi casi. Negli ultimi anni la ricerca ha permesso di comprendere meglio le caratteristiche genetiche e molecolari della LMA, favorendo lo sviluppo di terapie mirate. Tuttavia, la chemioterapia continua a rappresentare il trattamento principale per molti pazienti e, in specifiche situazioni, può essere seguita dal trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche. Una delle maggiori difficoltà resta legata alle cellule leucemiche che riescono a sopravvivere ai trattamenti e che possono contribuire alla persistenza della malattia o alla comparsa di una recidiva. Comprendere come queste cellule cambino dopo la terapia è quindi un elemento centrale per sviluppare nuove strategie contro la leucemia.
Lo studio sui campioni dei pazienti: 15 cellule su 21 hanno sviluppato caratteristiche di senescenza
Per analizzare il fenomeno, i ricercatori hanno studiato campioni ottenuti da 21 pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, prima dell’inizio della chemioterapia. In laboratorio, le cellule leucemiche sono state trattate con citarabina, uno dei farmaci chemioterapici più utilizzati nella cura della LMA. La risposta non è stata uniforme: in 15 dei 21 campioni analizzati una parte delle cellule ha sviluppato caratteristiche compatibili con la senescenza cellulare. Questi campioni sono stati classificati come “senescence high”, ovvero ad alta senescenza. Gli altri 6 campioni, definiti “senescence low”, hanno invece mostrato una risposta molto più limitata. La differenza tra questi due gruppi si è rivelata fondamentale perché le cellule appartenenti alla categoria senescence high hanno mostrato una maggiore attivazione di programmi molecolari collegati all’infiammazione e agli interferoni, con un aumento significativo delle molecole HLA di classe I e II sulla loro superficie.
Le cellule leucemiche diventano più riconoscibili dai linfociti T
Le molecole HLA svolgono un ruolo essenziale nel funzionamento del sistema immunitario: possono essere considerate come vere e proprie “vetrine” molecolari attraverso cui le cellule espongono frammenti delle proprie proteine, permettendo ai linfociti T di distinguere ciò che è normale da ciò che è anomalo. Gli esperimenti di laboratorio hanno dimostrato che le cellule leucemiche senescence high trattate con chemioterapia erano in grado di stimolare maggiormente i linfociti T rispetto alle cellule senescence low. In particolare, negli esperimenti di co-coltura realizzati con cellule leucemiche e linfociti T dello stesso paziente, è stata osservata una maggiore proliferazione dei linfociti T CD4+ e CD8+, cioè delle cellule immunitarie capaci di coordinare e attaccare bersagli tumorali.
Ulteriori analisi hanno confermato il ruolo determinante delle molecole HLA: quando i ricercatori ne hanno bloccato la funzione, l’attivazione dei linfociti T contro le cellule leucemiche è diminuita. “I nostri risultati indicano che la senescenza indotta dalla terapia non è semplicemente uno stato in cui la cellula leucemica smette di proliferare. In alcuni campioni modifica anche il dialogo tra tumore e sistema immunitario, aumentando la capacità delle cellule leucemiche di presentare antigeni e di essere riconosciute dai linfociti T”, spiega Raffaella Di Micco. “È però importante sottolineare che non tutti i campioni rispondono in questo modo: comprendere l’origine di questa differenza è proprio uno degli aspetti più interessanti del lavoro”.
Il meccanismo epigenetico che può “nascondere” alcune cellule tumorali
La ricerca ha permesso inoltre di individuare un possibile meccanismo alla base delle differenze tra cellule senescence high e senescence low. Gli studiosi hanno analizzato i processi epigenetici, cioè quei sistemi che regolano l’attività dei geni senza modificare la sequenza del DNA. Tra questi è emerso il ruolo del complesso proteico PRC2, del quale fa parte la proteina EZH2, coinvolta nella regolazione dell’espressione di numerosi geni. Nei campioni classificati come senescence low, i ricercatori hanno osservato una maggiore attività di questo sistema inibitorio prima del trattamento. “Nei campioni ‘senescence low’ – spiega Simona Fusco, co-primo autore dell’articolo – abbiamo osservato una maggiore attività di questo sistema inibitorio prima del trattamento. Alcuni dei geni coinvolti nella risposta immunitaria risultavano così più “frenati” e quindi meno disponibili ad attivarsi. Ciò può contribuire a spiegare perché, dopo la chemioterapia, queste cellule aumentino meno l’espressione delle HLA e rimangano meno riconoscibili da parte del sistema immunitario”.
Il farmaco tazemetostat aumenta la visibilità immunologica delle cellule leucemiche
Partendo da questa osservazione, i ricercatori hanno valutato se fosse possibile rimuovere questo “freno” epigenetico attraverso un intervento farmacologico. In laboratorio è stato utilizzato tazemetostat, un farmaco già approvato per uso clinico e in grado di inibire selettivamente EZH2. Il trattamento ha portato a una maggiore attivazione di regioni del DNA coinvolte nella risposta immunitaria e infiammatoria, aumentando l’espressione delle molecole HLA di classe I e II. Le cellule leucemiche trattate sono diventate inoltre più capaci di stimolare la proliferazione dei linfociti T CD4+ e CD8+, suggerendo che la modulazione dei meccanismi epigenetici potrebbe rappresentare, in futuro, una strategia per rendere alcune cellule tumorali più facilmente attaccabili dal sistema immunitario.
Nuove prospettive per combinare chemioterapia, immunoterapia ed epigenetica
I risultati ottenuti non rappresentano ancora una nuova terapia disponibile per i pazienti, ma aprono una nuova prospettiva nella comprensione della risposta della leucemia mieloide acuta ai trattamenti. La possibilità di utilizzare la senescenza cellulare come biomarcatore potrebbe aiutare in futuro a identificare quali pazienti sviluppano una maggiore risposta immunologica dopo la chemioterapia. “Questi dati ci dicono soprattutto che la risposta alla chemioterapia può avere effetti immunologici diversa da paziente a paziente”, aggiunge Di Micco. “Il prossimo passo sarà capire se la capacità delle cellule leucemiche di entrare in senescenza possa diventare anche un biomarcatore, utile a identificare i pazienti con una diversa risposta immunologica alla chemioterapia. Allo stesso tempo vogliamo approfondire la possibilità di combinare la chemioterapia con immunoterapie a base di cellule T ingegnerizzate e/o farmaci capaci di agire sui meccanismi epigenetici che regolano la visibilità delle cellule leucemiche al sistema immunitario. Sono prospettive che richiedono ancora verifiche su gruppi più ampi di pazienti e studi preclinici e clinici dedicati prima di poter pensare a un’applicazione nella pratica clinica”. La ricerca ha ricevuto il sostegno di numerosi enti nazionali e internazionali, tra cui Fondazione AIRC per la Ricerca sul Cancro, Fondazione Telethon, Human Frontier Science Program, American Society of Hematology, New York Stem Cell Foundation, European Research Council (ERC), European Hematology Association, Leukemia Research Foundation e Ministero della Salute.
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