A volte bastano pochi atomi per trasformare radicalmente il comportamento di una molecola. È la sorprendente scoperta al centro di uno studio pubblicato sulla prestigiosa rivista Nature Communications, nato dalla collaborazione tra l’Istituto Officina dei Materiali del Consiglio nazionale delle ricerche (Cnr-Iom) e importanti partner internazionali. I ricercatori hanno svelato il meccanismo con cui due minuscole modifiche chimiche riescono a rendere un particolare ribozima, una molecola di RNA capace di accelerare reazioni chimiche, fino a quindici volte più efficiente. Un risultato che potrebbe avere importanti ricadute nella progettazione di ribozimi artificiali destinati alle future applicazioni nel campo delle biotecnologie, delle terapie basate sull’RNA e nello studio dei processi che hanno accompagnato le prime fasi dell’evoluzione della vita sulla Terra.
Il mistero dei ribozimi: molecole di RNA con capacità simili agli enzimi
I ribozimi rappresentano una delle forme più affascinanti di RNA conosciute dalla scienza. A differenza della maggior parte delle molecole di RNA, coinvolte principalmente nel trasporto e nella regolazione dell’informazione genetica, i ribozimi possiedono una caratteristica unica: sono in grado di catalizzare reazioni chimiche, svolgendo un ruolo simile a quello degli enzimi proteici. Questa capacità li rende strumenti estremamente interessanti per la ricerca biotecnologica. Tuttavia, progettare da zero un ribozima artificiale capace di funzionare in modo efficiente è un’impresa complessa. Le molecole create in laboratorio, infatti, mostrano spesso un’attività limitata e gli scienziati stanno cercando da anni di comprendere quali caratteristiche strutturali possano aumentarne le prestazioni. Lo studio coordinato dal Cnr-Iom ha affrontato proprio questo problema, analizzando nel dettaglio un ribozima chiamato MTR1, la cui attività era stata precedentemente potenziata attraverso l’introduzione di due piccoli gruppi chimici in punti strategici della sua struttura.
La forza di due gruppi metile: quattro atomi capaci di cambiare tutto
La scoperta più sorprendente riguarda la natura delle modifiche introdotte. I ricercatori hanno osservato che due semplicissimi gruppi metile, formati ciascuno da un solo atomo di carbonio legato a tre atomi di idrogeno, sono in grado di produrre un effetto enorme sull’attività biologica del ribozima. Nonostante la loro estrema semplicità chimica, queste modifiche riescono a trasformare profondamente il comportamento della molecola. Fino ad oggi, però, non era chiaro il motivo per cui l’aggiunta di questi elementi così piccoli potesse determinare un aumento tanto significativo dell’efficienza.
La risposta è arrivata grazie a un’analisi combinata basata su simulazioni al computer e sulla determinazione della struttura tridimensionale della molecola. “Il nostro lavoro mostra che queste modifiche chimiche -che hanno l’effetto di aumentare drasticamente l’attività del ribozima- non intervengono direttamente nella reazione chimica: rendono invece la struttura dell’RNA più rigida, permettendo agli atomi coinvolti nella catalisi di mantenere la disposizione ottimale. Comprendere questo meccanismo ci offre un principio concreto per progettare ribozimi più efficienti”, spiega Jana Aupic (Cnr-Iom), primo autore dello studio.
La struttura dell’RNA diventa più stabile e la reazione più efficace
L’elemento chiave individuato dagli scienziati è la capacità dei gruppi metile di modificare la flessibilità dell’RNA. Le piccole aggiunte chimiche non partecipano direttamente alla reazione catalizzata dal ribozima, ma agiscono come una sorta di stabilizzatore molecolare. Rendendo la struttura del ribozima più rigida, i gruppi metile permettono agli atomi coinvolti nella catalisi di rimanere nella posizione corretta più a lungo. In questo modo aumenta la probabilità che la reazione avvenga in modo rapido ed efficiente. La scoperta introduce quindi un nuovo principio per la progettazione di RNA artificiali più performanti: non sempre è necessario modificare direttamente il sito attivo della molecola, ma può essere sufficiente intervenire sulla sua architettura complessiva per migliorarne il funzionamento. Questo risultato potrebbe rappresentare un importante passo avanti nello sviluppo di nuovi catalizzatori molecolari basati sull’RNA, con possibili applicazioni future nella medicina, nella ricerca farmacologica e nelle tecnologie genetiche.
Una nuova finestra sulle origini della vita sulla Terra
Lo studio non apre prospettive soltanto nel campo della biotecnologia moderna, ma offre anche nuovi strumenti per comprendere uno dei grandi interrogativi della biologia: come è nata la vita. Secondo una delle teorie più accreditate, conosciuta come ipotesi del mondo a RNA, nelle prime fasi dell’evoluzione terrestre le molecole di RNA potrebbero aver svolto un duplice ruolo, funzionando sia come depositarie dell’informazione genetica sia come catalizzatori delle prime reazioni biologiche, prima della comparsa delle proteine.
Comprendere in che modo piccole modifiche chimiche possano aumentare l’attività dei ribozimi permette quindi di ricostruire meglio i meccanismi che potrebbero aver favorito l’evoluzione delle prime forme di vita. “Non solo: queste conoscenze potranno anche aiutarci a comprendere meglio il ruolo che l’RNA potrebbe aver avuto nelle prime fasi dell’evoluzione della vita, in quanto i risultati ottenuti rafforzano anche una delle ipotesi più accreditate sull’origine della vita, la cosiddetta ipotesi del mondo a RNA”, aggiunge Alessandra Magistrato (Cnr-Iom), che ha coordinato il team di ricerca.
Una collaborazione internazionale per il futuro delle tecnologie basate sull’RNA
La ricerca è il risultato di una collaborazione scientifica internazionale che ha coinvolto il gruppo guidato da Claudia Höbartner dell’Università di Würzburg, in Germania, da anni impegnato nello sviluppo e nella progettazione di ribozimi artificiali. Il lavoro è stato realizzato anche grazie ai finanziamenti del PNRR, nell’ambito del Centro nazionale per lo Sviluppo di Terapia genica e Farmaci con Tecnologia a RNA, un’iniziativa dedicata allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche e tecnologiche basate sulle potenzialità dell’RNA. La scoperta del team guidato dal Cnr-Iom dimostra così come, nel mondo della biologia molecolare, anche le modifiche apparentemente più piccole possano generare cambiamenti enormi. Quattro semplici atomi possono diventare la chiave per progettare molecole più efficienti, comprendere il passato della vita sulla Terra e aprire nuove strade alle tecnologie biologiche del futuro.
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