Due differenti profili di attività cerebrale potrebbero aiutare a spiegare perché i pazienti con schizofrenia rispondano in modo diverso ai farmaci antipsicotici e, in prospettiva, aprire la strada a terapie sempre più personalizzate. È il risultato di uno studio dell’Università degli Studi di Bari Aldo Moro, pubblicato sulla rivista scientifica internazionale Nature Communications, che ha individuato, attraverso la risonanza magnetica funzionale, 2 distinti profili di funzionamento del cervello legati al sistema della ricompensa e caratterizzati da una diversa sensibilità ai farmaci che agiscono sulla dopamina.
La ricerca, dal titolo Reproducible human reward imaging phenotypes exhibit differential sensitivity to dopamine D2 receptor antagonism, ha analizzato i dati di risonanza magnetica funzionale di 1.251 persone, coinvolte in 5 gruppi indipendenti. I 2 profili cerebrali sono stati individuati inizialmente in un ampio campione europeo composto da 890 volontari sani e successivamente replicati in un secondo gruppo indipendente di 245 persone reclutate all’Università di Bari. Un risultato che ha permesso di confermare la riproducibilità della distinzione anche in un campione differente. L’analisi è stata quindi estesa ai dati provenienti da studi farmacologici e, infine, a un gruppo clinico raccolto a Bari, composto da 34 persone: 17 con schizofrenia e 17 al primo episodio psicotico.
Il lavoro porta, tra le altre, le firme di Nicola Sambuco, ricercatore del Dipartimento di Biomedicina Traslazionale e Neuroscienze dell’Università di Bari, e Antonella Lupo, già iscritta al Dottorato Nazionale in Intelligenza Artificiale per la Salute e le Scienze della Vita dell’Ateneo. A coordinare la ricerca è stato Giulio Pergola, professore ordinario di Neuropsicologia e Neuroscienze Cognitive dell’Università di Bari.
Due modi diversi di elaborare la ricompensa
Il cuore dello studio è il modo in cui il cervello elabora la ricompensa. I ricercatori hanno individuato 2 profili distinti e riproducibili. Nel primo, l’attività cerebrale aumenta soprattutto in presenza dei segnali che anticipano una ricompensa; nel secondo, l’attività risulta invece maggiore quando la ricompensa viene effettivamente ottenuta. I due profili sono stati definiti rispettivamente Sign-Tracker (ST) e Goal-Tracker (GT). Si tratta di una distinzione già osservata negli studi sui roditori e che ora è stata identificata anche nell’uomo, oltre a essere replicata in campioni indipendenti. La differenza diventa particolarmente significativa quando si considera l’azione dei farmaci antipsicotici.
“Rianalizzando quei dati con il nostro modello – spiega a tal proposito il dottor Sambuco – sono emersi effetti dei farmaci che restavano invisibili quando i partecipanti venivano considerati tutti insieme. I farmaci che bloccano i recettori D2 della dopamina riducevano la risposta cerebrale ai segnali di ricompensa soltanto nel gruppo attratto dal segnale, che riferiva anche un calo di energia. Nell’altro gruppo questo effetto non emergeva”. In particolare, la riduzione della risposta anticipatoria è stata osservata nei soggetti con profilo ST trattati con risperidone, aloperidolo e amisulpride, mentre non è emersa nei soggetti con profilo GT. L’aripiprazolo, che agisce attraverso un meccanismo differente, ha prodotto invece uno schema di risposta opposto.
Un effetto farmacologico rimasto nascosto
Il risultato rappresenta soprattutto un importante avanzamento sul piano metodologico. L’analisi originaria degli stessi dati relativi all’amisulpride, infatti, non aveva evidenziato alcun effetto significativo sull’anticipazione della ricompensa. L’effetto è emerso soltanto dopo aver suddiviso i partecipanti nei due profili cerebrali. La media dell’intero gruppo, in altre parole, aveva nascosto una risposta farmacologica specifica, che è diventata evidente considerando le differenze individuali nell’attività cerebrale. “Si parla spesso di ricerca interdisciplinare e questo – spiega il coordinatore dello studio Giulio Pergola – ne è un vero esempio. L’utilizzo di un modello derivato dalla psicologia sperimentale ha permesso l’identificazione di sottogruppi di pazienti che effettivamente rispondono in modo diverso al trattamento farmacologico. L’unione delle prospettive provenienti dalla psicologia, dalla biologia e dalla medicina fa la forza di questo studio”.
La conferma nei pazienti con schizofrenia
Il modello è stato quindi applicato al campione clinico di Bari, composto da persone con schizofrenia e da pazienti al primo episodio psicotico. Anche in questo gruppo i ricercatori hanno riconosciuto i due differenti profili di attività cerebrale. Nei pazienti per i quali erano disponibili informazioni sul trattamento farmacologico, inoltre, una maggiore azione della terapia sui recettori D2 della dopamina è risultata associata a una minore attività dello striato ventrale durante la fase di anticipazione della ricompensa. Questa risposta cerebrale è risultata a sua volta associata alla gravità dei sintomi negativi, tra cui apatia e ritiro sociale. Si tratta di un elemento particolarmente rilevante, considerando che proprio i sintomi negativi costituiscono una delle dimensioni della schizofrenia più difficili da trattare e spesso resistenti alle terapie disponibili. I risultati suggeriscono quindi che le differenze individuali nell’attività cerebrale possano contribuire a spiegare perché i farmaci che agiscono sul sistema dopaminergico non producano gli stessi effetti in tutti i pazienti.
Verso una psichiatria personalizzata
Lo studio apre così una prospettiva di psichiatria personalizzata, nella quale le informazioni ottenute attraverso il neuroimaging potrebbero, in futuro, contribuire a identificare gruppi di pazienti caratterizzati da una diversa sensibilità ai trattamenti. Gli autori sottolineano tuttavia che non si tratta ancora di un test pronto per l’impiego clinico. Tra i limiti della ricerca figurano le dimensioni relativamente contenute del campione di pazienti e la difficoltà di distinguere completamente le caratteristiche individuali dagli effetti determinati nel tempo dall’assunzione di farmaci antipsicotici. I risultati indicano però un possibile biomarcatore di neuroimaging e una linea di ricerca da approfondire per arrivare, in prospettiva, a previsioni cliniche basate sulla risonanza magnetica funzionale.
“Studi come questo – afferma il professor Alessandro Bertolino, direttore della Clinica Psichiatrica di UniBa e tra i coautori dello studio – mostrano che il neuroimaging può diventare uno strumento clinico e non soltanto di ricerca. L’obiettivo è arrivare a distinguere in anticipo quali pazienti siano più sensibili a un determinato trattamento, per aumentarne i benefici e ridurre il rischio di effetti indesiderati”.
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