Una possibile spiegazione genetica per circa un caso ogni 250 di disturbo del neurosviluppo potrebbe trovarsi in una regione del genoma che fino a pochi anni fa sarebbe rimasta praticamente invisibile agli strumenti diagnostici più utilizzati. Non si tratta di una sequenza destinata a produrre una proteina, ma di una porzione di un piccolo gene appartenente al vasto universo del DNA non codificante, oggi sempre più centrale nella ricerca sulle cause delle malattie genetiche. “Circa un caso ogni 250 di disturbo del neurosviluppo potrebbe trovare una spiegazione in una porzione di un piccolo gene che non codifica per alcuna proteina. Praticamente invisibile al sequenziamento dell’esoma, ma individuabile attraverso l’analisi dell’intero genoma”. È uno degli esempi più significativi di quanto rapidamente stiano cambiando i confini della diagnostica genetica e rappresenta uno dei temi con cui si apre oggi a Rimini il XXIX Congresso Nazionale della Società Italiana di Genetica Umana (SIGU), in programma al Palacongressi fino al 9 ottobre. Ospite d’eccezione è Stylianos Antonarakis, tra i genetisti umani più autorevoli a livello internazionale, al quale è affidata la Opening Lecture.
Genetica, la diagnosi si sposta oltre le regioni che producono proteine
Per anni gran parte della diagnostica genetica si è concentrata soprattutto sulle porzioni del DNA direttamente coinvolte nella produzione delle proteine. Il rapido sviluppo delle tecnologie genomiche sta però dimostrando che elementi decisivi per comprendere l’origine di alcune malattie possono trovarsi anche nelle immense regioni del genoma che non codificano proteine. Le nuove conoscenze e le nuove tecnologie stanno così consentendo di osservare elementi che fino a pochi anni fa erano fuori dalla portata della diagnostica. Lo studio del genoma completo e degli RNA non codificanti sta facendo emergere nuovi meccanismi di malattia, mentre sistemi di sequenziamento sempre più sofisticati consentono di affrontare aree del DNA particolarmente complesse e difficili da interpretare attraverso gli approcci convenzionali. È un cambiamento che sta modificando contemporaneamente la ricerca genetica e la pratica clinica, ampliando le possibilità di ottenere una diagnosi anche in quei casi nei quali gli esami tradizionali non sono riusciti a individuare una causa. “La genetica è oggi parte di un numero crescente di percorsi clinici e contemporaneamente sta aumentando in maniera straordinaria la nostra capacità di interrogare il genoma- sottolinea Paola Grammatico, Presidente SIGU- Questo può significare trovare risposte anche per persone per le quali gli strumenti utilizzati finora non sono stati sufficienti. Ma significa anche confrontarsi con informazioni sempre più complesse: la sfida non è soltanto produrre più dati, ma interpretarli e trasformarli in informazioni clinicamente utili”.
Il Congresso SIGU di Rimini e la nuova frontiera della medicina genomica
Il XXIX Congresso Nazionale SIGU si sviluppa proprio intorno a questo doppio cambiamento: da una parte la genetica sta entrando in un numero crescente di percorsi ospedalieri e ambulatoriali, dall’altra nuove tecnologie stanno consentendo di spostare sempre più avanti i confini della diagnosi. I tre giorni di lavori a Rimini affrontano quindi non soltanto le potenzialità offerte dai nuovi strumenti, ma anche il problema fondamentale della loro interpretazione. Aumentare la quantità di dati disponibili non è infatti sufficiente se queste informazioni non possono essere trasformate in indicazioni affidabili e utilizzabili nella pratica clinica. In questo scenario assume particolare rilievo la presenza di Stylianos Antonarakis, Professore emerito dell’Università di Ginevra, già Presidente della European Society of Human Genetics e della Human Genome Organisation (HUGO). A lui è affidata la Opening Lecture dal titolo Small nuclear RNA genes and Mendelian disorders, dedicata a un settore che sta acquistando crescente importanza nella comprensione delle malattie genetiche.
Il caso RNU4-2 e i piccoli RNA che possono spiegare una malattia
Al centro della relazione di Antonarakis ci sono gli small nuclear RNA, indicati con la sigla snRNA. Si tratta di piccole molecole di RNA che non vengono tradotte in proteine, ma che svolgono funzioni essenziali nell’elaborazione dell’informazione genetica. Uno degli esempi più importanti è rappresentato da RNU4-2, il piccolo gene richiamato anche in apertura. Specifiche varianti di questo gene sono state associate a un comune disturbo del neurosviluppo, mostrando concretamente come una causa genetica possa trovarsi al di fuori delle regioni codificanti normalmente analizzate attraverso il sequenziamento dell’esoma. La conseguenza scientifica è significativa: non basta più concentrarsi esclusivamente sulla parte del DNA che contiene le istruzioni per produrre proteine. Il perimetro di ciò che può essere considerato geneticamente rilevante per una malattia si sta progressivamente ampliando. Questa evoluzione potrebbe aprire nuove possibilità diagnostiche per persone rimaste senza una risposta nonostante precedenti analisi genetiche, proprio perché alcune alterazioni potrebbero trovarsi in regioni non comprese nei test utilizzati fino a oggi.
RNA e malattie: dallo splicing alle nuove terapie
Alla crescente importanza dell’RNA è dedicata anche la prima sessione plenaria del Congresso. Gli approfondimenti spaziano dallo splicing, il processo attraverso il quale l’RNA viene elaborato prima della traduzione dell’informazione genetica, fino alle terapie RNA-based. Un ulteriore campo di ricerca riguarda i long non-coding RNA, molecole che non producono proteine ma che possono svolgere funzioni regolatorie e che vengono studiate anche per il loro possibile utilizzo come biomarcatori. La crescente attenzione verso queste componenti dimostra come la genetica moderna stia progressivamente superando una visione centrata esclusivamente sui geni codificanti, considerando il genoma come un sistema molto più vasto e articolato nel quale anche elementi apparentemente secondari possono avere conseguenze importanti sulla salute.
Sequenziamento long read, cosa cambia rispetto ai test tradizionali
Accanto alle nuove conoscenze stanno cambiando anche gli strumenti disponibili. Tra le tecnologie protagoniste del Congresso SIGU figura il sequenziamento long read, una tecnica capace di leggere frammenti di DNA molto più lunghi rispetto alle tradizionali short reads. La differenza può essere determinante quando bisogna analizzare regioni del genoma particolarmente complesse. La possibilità di osservare sequenze più estese consente infatti di ricostruire con maggiore efficacia determinate porzioni del DNA e di identificare alterazioni che possono risultare difficili da caratterizzare attraverso le metodiche convenzionali. Tra queste rientrano le varianti strutturali, che possono coinvolgere segmenti relativamente grandi del genoma, e le espansioni di sequenze ripetute, alterazioni nelle quali una determinata porzione del DNA viene ripetuta un numero anomalo di volte. Il sequenziamento long read potrebbe quindi aumentare la capacità di individuare anomalie genetiche difficili da riconoscere e contribuire alla soluzione di casi diagnostici particolarmente complessi.
Verso l’analisi sempre più completa dell’intero genoma
La prospettiva è quella di riuscire a interrogare il genoma umano in maniera sempre più completa. In determinati contesti, questo potrebbe anche ridurre la necessità di sottoporre una persona a una successione di test differenti per arrivare alla stessa informazione. Durante il Congresso saranno approfondite le applicazioni cliniche delle tecnologie long read, il loro utilizzo nello studio delle espansioni e delle alterazioni strutturali e l’integrazione di queste metodiche con nuovi sistemi di interpretazione dei dati. La disponibilità di sequenze più complete, tuttavia, aumenta inevitabilmente anche la quantità e la complessità delle informazioni che devono essere analizzate. “Whole genome sequencing, multi-omica, trascrittomica, analisi dell’Rna e nuovi strumenti bioinformatici- illustra Grammatico– stanno aumentando la capacità di caratterizzare il genoma, ma pongono contemporaneamente questioni di interpretazione, qualità, standardizzazione, appropriatezza e sostenibilità. Il programma congressuale riflette questa evoluzione, con lavori dedicati anche alle varianti del genoma non codificante e all’utilizzo dell’Rna per contribuire all’interpretazione delle varianti di significato incerto”.
Whole genome sequencing e multi-omica, la nuova sfida è interpretare i dati
Tra gli strumenti che stanno trasformando la genetica rientra il whole genome sequencing, cioè il sequenziamento dell’intero genoma. A questo si aggiungono la multi-omica, la trascrittomica, l’analisi dell’RNA e sistemi bioinformatici sempre più evoluti. La possibilità di raccogliere una mole molto più ampia di informazioni genetiche apre scenari diagnostici nuovi, ma introduce anche problemi che non possono essere risolti semplicemente aumentando il numero degli esami. Diventano centrali la qualità delle analisi, la standardizzazione delle procedure, l’appropriatezza nell’utilizzo dei test, la sostenibilità dei nuovi percorsi diagnostici e soprattutto la capacità di attribuire un significato clinico ai dati raccolti. Un capitolo particolarmente delicato riguarda le varianti di significato incerto, alterazioni genetiche delle quali non è ancora chiaro il reale impatto sulla salute. In questo ambito, anche lo studio dell’RNA può fornire informazioni aggiuntive e contribuire a comprendere se una determinata variante interferisca effettivamente con il funzionamento dei geni.
Non servono soltanto più test: occorre scegliere quello giusto
L’evoluzione della genetica porta quindi verso un modello nel quale la quantità di informazioni disponibili cresce rapidamente, ma nel quale diventa sempre più importante stabilire quali strumenti utilizzare, in quale momento e con quale obiettivo clinico. Il futuro della diagnostica genomica non coincide semplicemente con l’esecuzione di un numero maggiore di analisi, ma con la capacità di selezionare il test più appropriato e interpretarne correttamente i risultati. Il concetto viene sintetizzato dalla presidente SIGU attraverso un principio destinato a diventare centrale nella medicina genomica: non basta disporre della tecnologia, bisogna trasformarla in un reale vantaggio diagnostico. Il futuro, quindi, non è semplicemente fare più test, ma “utilizzare il test giusto e saperne sfruttare fino in fondo le informazioni- conclude Grammatico- L’innovazione ha valore quando riesce a ridurre l’incertezza diagnostica e a produrre informazioni utilizzabili nella pratica clinica. Per questo alla tecnologia devono accompagnarsi competenze professionali e criteri condivisi di qualità”.
Screening neonatale, oncogenetica e medicina di precisione: i temi del Congresso
Il XXIX Congresso Nazionale SIGU, in programma al Palacongressi di Rimini fino al 9 ottobre, attraversa i principali settori nei quali la genetica sta trasformando la ricerca e la pratica clinica. Tra i temi affrontati figurano lo screening neonatale genomico, l’oncogenetica, la cardiogenetica, la neurogenetica, la diagnosi genomica preimpianto, le terapie molecolari, l’epigenetica, la genetica predittiva e la medicina di precisione. Ambiti differenti, accomunati dalla stessa evoluzione: la possibilità di analizzare il patrimonio genetico con una profondità fino a pochi anni fa impensabile e di utilizzare queste informazioni per comprendere meglio l’origine delle malattie, affinare le diagnosi e rendere sempre più mirati i percorsi clinici. La scoperta del ruolo di piccole sequenze genetiche non codificanti, come nel caso di RNU4-2, rappresenta uno degli esempi più evidenti di questa trasformazione. Regioni del genoma un tempo escluse dalle analisi possono oggi diventare decisive per spiegare patologie rimaste senza una causa identificabile, mentre il sequenziamento dell’intero genoma e le nuove tecnologie long read stanno progressivamente allargando il campo della diagnostica genetica.
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