Una nuova frontiera della ricerca sulla fibrosi cistica punta a superare uno degli ostacoli più complessi nel trattamento della malattia: le alterazioni genetiche che impediscono all’organismo di produrre correttamente una proteina fondamentale per il funzionamento delle cellule. Al centro degli studi ci sono speciali molecole di RNA capaci di superare le cosiddette mutazioni stop, responsabili dell’interruzione prematura della produzione della proteina CFTR. Una strategia innovativa che potrebbe contribuire ad aprire nuove possibilità terapeutiche per le persone che, ancora oggi, non dispongono di cure efficaci. È una delle principali sfide scientifiche affrontate dalla XXIV Convention dei ricercatori in fibrosi cistica, promossa dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica – ETS (FFC Ricerca), in programma a Verona dal 12 al 14 novembre. L’appuntamento riunisce competenze scientifiche impegnate nello sviluppo di approcci differenti per affrontare i meccanismi biologici compromessi dalla malattia, con particolare attenzione alle alterazioni genetiche per le quali le terapie attualmente disponibili non sono sufficienti.
Fibrosi cistica, la sfida delle mutazioni genetiche che impediscono le cure
La fibrosi cistica è una malattia causata da alterazioni del gene CFTR, responsabile della produzione dell’omonima proteina. Nelle persone affette dalla patologia, questa proteina può essere completamente assente oppure funzionare in maniera non corretta, compromettendo i processi biologici nei quali è coinvolta. Negli ultimi anni, lo sviluppo dei farmaci modulatori della proteina CFTR ha modificato profondamente le possibilità di trattamento della malattia. Tuttavia, i benefici di queste terapie non si estendono a tutte le persone con fibrosi cistica. Alcune alterazioni genetiche continuano infatti a rappresentare una difficoltà particolarmente rilevante, mentre in altri casi le risposte ai trattamenti risultano soltanto parziali. Per affrontare questa situazione, la ricerca sta seguendo contemporaneamente diverse direzioni. Da una parte vengono studiati sistemi per riattivare i processi biologici interrotti dalle mutazioni genetiche; dall’altra si lavora allo sviluppo di nuove molecole capaci di recuperare le funzioni compromesse. L’obiettivo comune è ampliare le possibilità di intervento sul difetto molecolare che determina la malattia.
Che cosa sono le mutazioni stop e perché bloccano la produzione della proteina CFTR
Tra le alterazioni genetiche più difficili da trattare ci sono le mutazioni stop, caratterizzate dalla presenza di un segnale che interrompe prematuramente la produzione di una proteina. Il meccanismo può essere paragonato alla lettura di una frase nella quale compare un punto prima della conclusione. Le istruzioni genetiche contenute nel DNA e trasmesse attraverso l’RNA vengono interpretate dalla cellula per produrre la proteina, ma la presenza di un segnale di stop prematuro determina l’arresto del processo prima che la sintesi sia completata. Nel caso della fibrosi cistica, questo fenomeno può provocare la produzione di una proteina CFTR incompleta e non funzionante oppure impedirne completamente la formazione. Si tratta di un problema particolarmente complesso perché riguarda direttamente la possibilità della cellula di costruire la proteina nella sua forma corretta. Nonostante i progressi della ricerca farmacologica, per queste specifiche mutazioni mancano ancora trattamenti capaci di correggere efficacemente il difetto alla base della malattia. Da qui la necessità di sviluppare strategie che intervengano sul processo di produzione della proteina, anziché limitarsi a cercare di migliorarne il funzionamento.
Restart-CFTR, il progetto internazionale che utilizza nuove molecole di RNA
Una delle risposte scientifiche a questa esigenza arriva da Restart-CFTR, il nuovo progetto strategico sostenuto dalla Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica. L’iniziativa punta a studiare una modalità innovativa per superare il segnale di stop prematuro e consentire il completamento della produzione della proteina CFTR. Il progetto è coordinato dal dottor John D. Lueck dell’Università di Rochester e coinvolge diversi gruppi di ricerca internazionali, con la partecipazione di realtà scientifiche dell’Alabama, negli Stati Uniti, dell’Università di Utrecht, nei Paesi Bassi, e del TIGEM di Pozzuoli, in Italia. Al centro degli studi ci sono particolari molecole di RNA chiamate ACE-tRNA, progettate per permettere alla cellula di oltrepassare il segnale genetico che interrompe anticipatamente la sintesi della proteina. La strategia consiste quindi nel cercare di ripristinare il completamento della produzione della proteina CFTR, intervenendo sul meccanismo molecolare alterato dalle mutazioni stop. È un approccio che si concentra su una fase fondamentale del processo biologico compromesso dalla malattia e che viene attualmente esplorato nell’ambito della ricerca scientifica. Il coinvolgimento di gruppi di ricerca distribuiti tra Stati Uniti, Paesi Bassi e Italia consente di mettere in relazione competenze diverse nello studio di una delle categorie di mutazioni genetiche per le quali rimane particolarmente urgente individuare nuove soluzioni terapeutiche.
Castellani: “le terapie oggi disponibili non sono efficaci per tutti”
A spiegare il significato di questa nuova direzione della ricerca è Carlo Castellani, direttore scientifico della Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica – ETS, che sottolinea la necessità di continuare a sviluppare strategie alternative ai trattamenti già disponibili. “Negli ultimi anni le possibilità di cura della fibrosi cistica sono cambiate profondamente, ma le terapie oggi disponibili non sono efficaci per tutti: ci sono persone che non possono beneficiarne e altre che ottengono solo risposte parziali. Per ampliare le possibilità di trattamento è necessario esplorare strategie diverse. Nel caso delle mutazioni stop, possiamo per esempio cercare di superare il segnale di stop prematuro intervenendo sull’RNA. Il nostro obiettivo è mettere a frutto nuove strategie di ricerca per cercare risposte anche per chi oggi non dispone ancora di una terapia efficace o non ottiene benefici sufficienti da quelle disponibili”. Le parole del direttore scientifico evidenziano uno degli aspetti centrali del lavoro della Fondazione: estendere le opportunità di cura anche alle persone escluse dai benefici dei trattamenti esistenti. La ricerca sulle mutazioni stop rappresenta una delle possibili strade per affrontare questa necessità, attraverso lo studio di meccanismi biologici differenti rispetto a quelli sui quali intervengono le terapie attualmente utilizzate.
La Convention di Verona e le nuove prospettive della ricerca sulla fibrosi cistica
Il progetto Restart-CFTR si inserisce nel quadro delle attività scientifiche al centro della 24ª Convention dei ricercatori in fibrosi cistica, organizzata a Verona dal 12 al 14 novembre. L’incontro rappresenta un’occasione di confronto tra ricercatori impegnati nell’individuazione di nuove strategie per affrontare la malattia e le sue diverse manifestazioni molecolari. La ricerca punta non soltanto a sviluppare nuove molecole, ma anche a comprendere come intervenire sui processi cellulari alterati dalle mutazioni del gene CFTR. Si tratta di direzioni di studio complementari, accomunate dalla necessità di individuare risposte per situazioni nelle quali i progressi terapeutici degli ultimi anni non hanno ancora prodotto risultati sufficienti. La collaborazione tra diversi gruppi scientifici costituisce uno degli elementi caratterizzanti di questo percorso, soprattutto per affrontare problemi biologici complessi che richiedono l’integrazione di conoscenze e approcci sperimentali differenti.
Marzotto: “trent’anni di ricerca per costruire nuove possibilità di cura”
La Convention si colloca inoltre nel percorso trentennale della Fondazione per la Ricerca sulla Fibrosi Cistica – ETS, impegnata nel sostegno alla ricerca scientifica e nella promozione di collaborazioni tra istituzioni e gruppi di studio. A ribadire gli obiettivi della Fondazione è il presidente Matteo Marzotto, che richiama il valore degli investimenti scientifici e della cooperazione internazionale per affrontare le sfide ancora aperte. “Da trent’anni sosteniamo la ricerca con un obiettivo preciso: contribuire a costruire nuove possibilità di cura per tutte le persone con fibrosi cistica. I progetti presentati in questa Convention testimoniano quanto sia importante continuare a investire anche nelle sfide scientifiche più complesse, mettendo in rete ricercatori e competenze diverse. È questo il ruolo che la Fondazione vuole continuare a svolgere: accelerare la ricerca affinché i suoi progressi possano tradursi in risposte concrete anche per chi oggi è ancora in attesa di una cura”. In questo contesto, lo studio delle molecole ACE-tRNA e delle strategie per superare le mutazioni stop del gene CFTR costituisce una delle linee di ricerca attraverso cui la Fondazione intende contribuire allo sviluppo di nuove possibilità terapeutiche. Un percorso scientifico che parte dalla comprensione dei meccanismi genetici della malattia e punta a trasformare le conoscenze acquisite in strumenti capaci di affrontare difetti molecolari per i quali non esistono ancora trattamenti efficaci.
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