Un meccanismo di difesa che, quando rimane attivo troppo a lungo, finisce per trasformarsi in un alleato del tumore. È il paradosso individuato dai ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano nello studio dedicato alle metastasi epatiche del tumore del colon-retto, una delle forme più complesse da trattare. Al centro della scoperta ci sono gli interferoni di tipo I, molecole normalmente coinvolte nella risposta immunitaria contro infezioni e tumori che, se prodotte in maniera persistente dalle cellule tumorali, possono compromettere la sopravvivenza e l’efficacia dei linfociti T, le cellule incaricate di riconoscere e contrastare il cancro.
La ricerca, coordinata dal San Raffaele e pubblicata sulla rivista internazionale Science Advances, chiarisce come alcune metastasi riescano a rendersi meno vulnerabili all’attacco del sistema immunitario. Ma soprattutto individua una possibile strategia per contrastare questo fenomeno: proteggere i linfociti T dagli effetti degli interferoni, preservandone la capacità di agire contro le cellule tumorali. Nei modelli preclinici, l’approccio ha mostrato risultati promettenti, anche in combinazione con le CAR-T, cellule immunitarie geneticamente modificate per riconoscere specifici bersagli tumorali. Il beneficio è risultato particolarmente evidente nelle metastasi caratterizzate da un’elevata produzione di interferoni, suggerendo la possibilità di sviluppare in futuro immunoterapie più mirate alle caratteristiche biologiche di ciascun tumore. La strategia è tuttavia ancora in fase sperimentale e non è attualmente disponibile per i pazienti.
Il lavoro è stato coordinato dal dottor Giovanni Sitia, responsabile dell’Unità di Epatologia Sperimentale dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, in collaborazione con la professoressa Chiara Bonini, direttrice scientifica e responsabile dell’Unità di Ematologia Sperimentale dello stesso istituto, nonché ordinaria di Ematologia all’Università Vita-Salute San Raffaele, e con il professor Luca Guidotti, vicedirettore scientifico dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e ordinario di Patologia Generale all’Università Vita-Salute San Raffaele.
La ricerca ha coinvolto diverse competenze cliniche e sperimentali dell’ospedale e dell’università, con la collaborazione dell’IRB Barcelona, in Spagna, e dell’Erasmus MC Cancer Institute, nei Paesi Bassi. Il progetto ha beneficiato del sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro, attraverso i finanziamenti destinati a Giovanni Sitia (grant 18468 e 22820) e il programma AIRC «5 per Mille» (grant 22737), coordinato da Chiara Bonini.
Tumore del colon-retto, il problema delle metastasi al fegato
Con circa 50mila nuove diagnosi ogni anno, il tumore del colon-retto è tra le neoplasie più diffuse in Italia. Quando viene individuato nelle fasi iniziali, può essere trattato con successo e, in molti casi, portare alla guarigione. La situazione diventa più complessa quando le cellule tumorali si staccano dalla sede originaria, raggiungono altri organi attraverso il sangue o il sistema linfatico e danno origine a nuove formazioni tumorali: le metastasi.
Tra gli organi maggiormente interessati dalla diffusione del carcinoma del colon-retto c’è proprio il fegato. In circa un paziente su 5 le metastasi epatiche sono già presenti al momento della diagnosi, mentre in altri casi si manifestano nel corso della malattia. Rappresentano quindi una delle principali sfide terapeutiche: se la chirurgia può offrire una possibilità di trattamento per alcuni pazienti, non tutti sono candidabili all’intervento e il rischio di recidiva resta significativo. A complicare ulteriormente il quadro è la limitata efficacia, in molte metastasi, delle immunoterapie che si basano sull’azione dei linfociti T. Capire quali meccanismi consentano alle cellule tumorali di sfuggire al controllo immunitario è dunque fondamentale per individuare nuove possibilità di cura.
“Le metastasi rappresentano una delle sfide più complesse della ricerca oncologica, perché le cellule tumorali, una volta raggiunto un altro organo, interagiscono con un ambiente biologico diverso, che può favorire la loro sopravvivenza e renderle più resistenti ai trattamenti“, spiega il dottor Giovanni Sitia. “Il fegato, in particolare, presenta caratteristiche immunologiche che le cellule tumorali possono sfruttare per sfuggire alle nostre difese. Comprendere come avviene questo processo è fondamentale per individuare nuove strategie terapeutiche: è proprio da questa esigenza che è nata la nostra ricerca“.
Il paradosso degli interferoni: quando il sistema immunitario si indebolisce
Per comprendere le ragioni della resistenza di alcune metastasi all’attacco immunitario, il gruppo di ricerca ha analizzato campioni tumorali provenienti da 44 pazienti e organoidi, piccoli modelli tridimensionali di tessuto tumorale coltivati in laboratorio, ottenuti dalle metastasi di altri 15 pazienti. Dall’analisi è emerso che alcune metastasi producono quantità particolarmente elevate di interferoni di tipo I. Si tratta di proteine che svolgono normalmente un ruolo importante nella difesa dell’organismo contro virus, infezioni e cellule tumorali. Il loro effetto, però, può cambiare a seconda della fase della malattia e della durata dello stimolo.
Se nelle fasi iniziali della diffusione tumorale gli interferoni possono contribuire a ostacolare la formazione delle metastasi, quando la loro produzione diventa prolungata e persistente possono innescare un effetto opposto: anziché rafforzare le difese, finiscono per compromettere il funzionamento dei linfociti T, riducendone la capacità di contrastare il tumore. In particolare, i ricercatori hanno individuato un meccanismo che porta alla perdita di IFNAR1, una componente del recettore attraverso cui i linfociti T ricevono il segnale degli interferoni. La progressiva riduzione di questa proteina rende le cellule immunitarie meno capaci di moltiplicarsi, sopravvivere e mantenere una risposta efficace contro le cellule tumorali.
“Nei nostri precedenti studi preclinici avevamo dimostrato che gli interferoni utilizzati come farmaci possono proteggere il fegato dalla formazione delle metastasi, soprattutto nelle fasi iniziali della diffusione tumorale“, spiega il dottor Giovanni Sitia. “Con questa nuova ricerca abbiamo scoperto che, quando le metastasi sono ormai sviluppate, la produzione persistente delle stesse molecole può invece contribuire a indebolire i linfociti che dovrebbero eliminarle“. Una scoperta che mette in evidenza quanto sia complesso il rapporto tra tumore e sistema immunitario: molecole normalmente protettive possono diventare, in determinate condizioni, uno strumento attraverso cui la malattia riesce a sottrarsi alle difese dell’organismo.
Una nuova strategia per potenziare le immunoterapie
Una volta identificato il meccanismo, i ricercatori hanno cercato di capire come contrastarlo. L’obiettivo è impedire la perdita di IFNAR1 e mantenere così i linfociti T nelle condizioni di continuare a svolgere la propria funzione antitumorale. Attraverso approcci farmacologici e genetici, il gruppo ha dimostrato che preservare la presenza del recettore sulla superficie delle cellule immunitarie ne migliora la sopravvivenza e l’attività contro il tumore. Nei modelli preclinici, i linfociti T protetti da questo meccanismo sono riusciti a eliminare metastasi epatiche già sviluppate.
Risultati incoraggianti sono stati osservati anche con le CAR-T, una particolare forma di immunoterapia cellulare che utilizza linfociti T modificati geneticamente per riconoscere bersagli specifici delle cellule tumorali. In questi esperimenti, le cellule modificate hanno mostrato una maggiore capacità di sopravvivere all’interno delle metastasi e di contrastarne la crescita.
Un elemento particolarmente rilevante riguarda la diversa risposta dei modelli tumorali: la strategia si è dimostrata più efficace proprio nelle metastasi che producono elevate quantità di interferoni. Un’indicazione importante, perché suggerisce che in futuro potrebbe essere possibile selezionare i trattamenti sulla base delle caratteristiche biologiche del tumore, individuando i pazienti potenzialmente più adatti a beneficiare di specifici approcci immunoterapici.
“Un aspetto particolarmente interessante è che questa strategia si è dimostrata più efficace nelle metastasi che producono elevate quantità di interferoni“, spiega il dottor Giovanni Sitia. “Questo risultato ci suggerisce che, in futuro, potremmo sviluppare immunoterapie sempre più personalizzate, individuando i pazienti che potrebbero beneficiarne maggiormente sulla base delle caratteristiche biologiche del loro tumore. Siamo ancora in una fase preclinica, ma abbiamo identificato una strada promettente che merita di essere approfondita prima di poter arrivare a una possibile applicazione nei pazienti“. La prospettiva è quella di superare un approccio terapeutico uguale per tutti, puntando su trattamenti capaci di tenere conto delle specifiche caratteristiche molecolari e immunologiche di ciascuna metastasi.
A sottolineare il valore della ricerca è anche la professoressa Chiara Bonini, che evidenzia il ruolo dell’integrazione tra ricerca di base e ricerca clinica nello sviluppo di nuove strategie contro il cancro: “Questo studio rappresenta un esempio concreto di come la comprensione dei meccanismi biologici alla base della progressione tumorale possa aprire nuove prospettive terapeutiche“, commenta Bonini. “La possibilità di rendere i linfociti T più resistenti ai meccanismi con cui il tumore cerca di neutralizzarli costituisce un passo importante verso lo sviluppo di immunoterapie sempre più efficaci e personalizzate. È proprio questo l’obiettivo della nostra ricerca: trasformare le conoscenze scientifiche in nuove opportunità di cura per i pazienti, grazie all’integrazione tra ricerca di base e clinica e al sostegno di partner fondamentali come Fondazione AIRC“.
La ricerca del San Raffaele aggiunge così un tassello alla comprensione dei meccanismi con cui le metastasi riescono a eludere il sistema immunitario. Il passaggio dalla sperimentazione preclinica all’eventuale applicazione clinica richiederà ulteriori studi, ma l’individuazione di un bersaglio biologico e di una possibile strategia per proteggerlo rappresenta una prospettiva interessante per rendere le immunoterapie più efficaci contro una delle forme più difficili del tumore del colon-retto.
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