Novartis ha annunciato oggi che la Commissione Europea (CE) ha approvato Kymriah (tisagenlecleucel, noto in precedenza come CTL019) per le seguenti indicazioni: pazienti pediatrici e giovani adulti fino ai 25 anni con leucemia linfoblastica acuta (LLA) a cellule B refrattaria, in recidiva post-trapianto o in seconda o successiva recidiva; e per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) recidivante o refrattario (r/r) dopo due o più linee di terapia sistemica. Sviluppato in collaborazione con l’Università della Pennsylvania (Penn), tisagenlecleucel è un trattamento rivoluzionario, che utilizza le cellule T (linfociti T) del paziente stesso per combattere il cancro; inoltre, è l’unica terapia con recettore antigenico chimerico delle cellule T (CAR-T, Chimeric Antigen Receptor T-cell) che ha ricevuto l’approvazione regolatoria nella UE per queste due distinte neoplasie a cellule B. Tisagenlecleucel è stato anche la prima terapia cellulare CAR-T mai approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense.
“L’approvazione di tisagenlecleucel rappresenta una svolta trasformativa per i pazienti in Europa che hanno bisogno di nuove opzioni terapeutiche”, ha affermato Liz Barrett, CEO di Novartis Oncology. “Perseguendo tenacemente il suo obiettivo di ridisegnare la cura del cancro, Novartis sta realizzando un’infrastruttura globale per la fornitura di terapie cellulari CAR-T, laddove prima non ne esisteva alcuna”.
Tisagenlecleucel – una dispersione cellulare per infusione, con dosi variabili da 1,2 x 106 a 6 x 108 cellule T CAR-positive vitali – è un medicinale vivo, prodotto individualmente per ciascun paziente, mediante la riprogrammazione delle cellule del suo stesso sistema immunitario. Tisagenlecleucel è l’unica terapia cellulare CAR-T autorizzata a essere realizzata utilizzando il dominio costimolatorio 4-1BB, il quale è fondamentale per la piena attivazione della terapia, per il miglioramento dell’espansione cellulare e per la persistenza duratura delle cellule che combattono il cancro.
Questa approvazione è basata sulla revisione dei due unici studi clinici registrativi globali con CAR-T – JULIET ed ELIANA – che sono stati condotti su pazienti provenienti da otto Paesi europei. Nel corso di questi studi, tisagenlecleucel ha dimostrato tassi di risposta robusti e continuativi e un profilo di sicurezza coerente in due popolazioni di pazienti difficili da trattare1. Nel 2012, Novartis e l’Università della Pennsylvania (Penn) hanno sottoscritto una collaborazione globale per continuare la ricerca e lo sviluppo (e infine intraprendere la commercializzazione) di terapie cellulari CAR-T – ivi incluso tisagenlecleucel – per il trattamento sperimentale dei tumori. Questa collaborazione tra industria e accademia è stata la prima del suo genere nella ricerca e sviluppo delle terapie CAR-T.
“Quando l’Università della Pennsylvania e Novartis hanno deciso di lavorare insieme per sviluppare la terapia CAR-T, il nostro obiettivo principale era chiaro e ambizioso: rispondere ai bisogni insoddisfatti dei pazienti ed estendere, migliorare e salvare la vita umana”, ha dichiarato Carl June, MD, Professore della cattedra Richard W. Vague di Immunoterapia presso il Dipartimento di Patologia e Medicina di Laboratorio e direttore del Centro di Immunoterapie Cellulari presso l’Abramson Cancer Center. “Siamo orgogliosi che il nostro impegno nello sviluppo di terapie CAR-T possa ora offrire alla comunità emato-oncologica europea una novità foriera di nuova speranza”.
Tisagenlecleucel ha ricevuto la designazione di “medicinale orfano”, ed è una delle prime terapie designate come PRIME a ricevere l’approvazione comunitaria; PRIME (PRIority MEdicines) è un programma lanciato dall’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA, European Medicines Agency) al fine di migliorare il supporto allo sviluppo di farmaci mirati a bisogni medici insoddisfatti e di aiutare i pazienti a disporre il più presto possibile di terapie che potrebbero migliorare significativamente la qualità della loro vita.
“Per i pazienti della UE, la disponibilità di tisagenlecleucel rappresenta un progresso senza precedenti del paradigma terapeutico, e costituisce inoltre una terapia salvavita per i giovani pazienti con LLA che non sono stati trattati con successo con le terapie esistenti e per i quali sono rimaste poche opzioni terapeutiche2”, ha affermato il Prof. Peter Bader, capo della Division for Stem Cell Transplantation and Immunology e Principal Investigator dello studio ELIANA presso la University Hospital for Children and Adolescents di Frankfurt/Main.
La LLA a cellule B e il DLBCL sono entrambi neoplasie aggressive, caratterizzate da significative lacune terapeutiche per i pazienti. In Europa, la LLA rappresenta l’80% circa dei casi di leucemia tra i bambini3 e, per i pazienti che sperimentano recidiva dopo il trattamento standard, la prognosi è scarsa2; questo basso tasso di sopravvivenza – nonostante i pazienti si sottopongano a diversi trattamenti, tra i quali chemioterapia, radioterapia, terapia mirata o trapianto di cellule staminali – pone in ulteriore evidenza la necessità di nuove opzioni di trattamento. Il DLBCL – il sottotipo di linfoma non Hodgkin più diffuso – rappresenta fino al 40% di tutti i casi a livello globale4. Per i pazienti che sperimentano recidiva o che non rispondono alla terapia iniziale, le opzioni di trattamento in grado di fornire risposte durature sono limitate, e – per la maggior parte dei pazienti – i tassi di sopravvivenza sono bassi, a causa della non idoneità al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT, autologous stem cell transplant) o del fallimento della chemioterapia di salvataggio e dell’ASCT5.
Novartis si attende di lanciare inizialmente l’indicazione LLA pediatrica, mentre continuiamo ad aumentare la capacità produttiva. Le tempistiche per la disponibilità di tisagenlecleucel in ogni Paese dipenderanno inoltre da molteplici fattori, tra cui l’onboarding dei centri di trattamento qualificati per le indicazioni appropriate, nonché l’espletamento delle procedure nazionali relative al rimborso. Presso i principali centri di trattamento qualificati si stanno già effettuando corsi di formazione atti a facilitare un’erogazione sicura e omogenea; Novartis continua inoltre a collaborare con le Autorità competenti di tutta Europa per definire un approccio economico equo e basato sul valore, ma che sia al contempo sostenibile per i servizi sanitari nazionali.
Mentre questo trattamento innovativo viene reso disponibile a un numero crescente di pazienti a livello globale, Novartis sta perseguendo attivamente diverse opzioni per espandere la sua capacità produttiva oltre a quella della struttura di Morris Plains, nel New Jersey. Queste comprendono il nostro accordo con CELLforCURE, situato in Francia, uno dei primi e più vasti CDMO [Contract Development and Manufacturing Organization, organizzazione di sviluppo e produzione a contratto] che produce terapie geniche e cellulari in Europa), l’alleanza allargata con il Fraunhofer Institute – che attualmente supporta la produzione di tisagenlecleucel per le sperimentazioni cliniche globali e per la produzione post-approvazione – nonché l’impegno nel trasferimento tecnologico a un CDMO in Giappone.
Lo studio registrativo ELIANA
L’approvazione da parte della CE di tisagenlecleucel nei pazienti pediatrici e giovani adulti con LLA a cellule B r/r si basa sullo studio clinico registrativo pediatrico globale di fase II ELIANA, il primo studio di questo genere condotto con tisagenlecleucel sulla terapia cellulare CAR-T nei bambini e nei giovani adulti con LLA a cellule B r/r. Realizzato in collaborazione con l’Università della Pennsylvania e il Children’s Hospital of Philadelphia, ELIANA ha valutato tisagenlecleucel in pazienti arruolati presso 25 centri negli Stati Uniti e in Canada, Australia, Giappone ed Europa (Austria, Belgio, Francia, Germania, Italia, Norvegia e Spagna).
In questo studio multicentrico globale sponsorizzato da Novartis, che ha valutato 75 pazienti infusi con tisagenlecleucel con tre o più mesi di follow-up, l’81% dei pazienti ha raggiunto la remissione globale (IC 95%: 71-89%), con l’80% dei rispondenti ancora in remissione a 6 mesi. Il 60% dei pazienti ha raggiunto una risposta completa (CR, complete response) e il 21% ha ottenuto una CR con recupero incompleto dell’emocromo (CRi). Nel 100% di questi pazienti in remissione non è stata rilevata alcuna malattia minima residua (MRD, minimal residual disease) nel midollo osseo1. La sopravvivenza globale (OS, Overall Survival) è stata del 90% a sei mesi e del 76% a 12 mesi. In questa popolazione di pazienti difficili da trattare, la OS mediana è stata di 19,1 mesi (IC 95%: 15,2-NE).
Nel corso dello studio ELIANA, il 47% dei pazienti ha sperimentato sindrome da rilascio di citochine (CRS, cytokine release syndrome) di grado 3 o 4. La CRS è stata gestita in conformità al protocollo di gestione globale della CRS, presso siti clinici adeguatamente addestrati nella somministrazione sicura e nella gestione di tisagenlecleucel. Si sono verificati due decessi entro 30 giorni dall’infusione di tisagenlecleucel: uno a causa di progressione della malattia con CRS e uno con CRS in via di risoluzione, per emorragia intracranica. Entro le otto settimane di trattamento, il 13% dei pazienti ha sperimentato eventi neurologici di grado 3 o 4. Gli eventi neurologici gravi più comuni (grado 3 o 4) sono stati encefalopatia e/o delirio. Neutropenia febbrile e infezione grave (grado 3 o 4) si sono verificate rispettivamente nel 36% e nel 44% dei pazienti1.
Lo studio registrativo JULIET
L’approvazione da parte della CE di tisagenlecleucel nei pazienti adulti con DLBCL r/r si basa sullo studio clinico registrativo di fase II JULIET, il primo studio multicentrico globale condotto con tisagenlecleucel in pazienti adulti con DLBCL r/r. Realizzato in collaborazione con l’Università della Pennsylvania, JULIET è il più vasto studio che ha esaminato una terapia CAR-T nel DLBCL, arruolando pazienti da 27 siti in 10 Paesi (Stati Uniti, Canada, Australia, Giappone ed Europa: Austria, Francia, Germania, Italia, Norvegia e Paesi Bassi). Nel corso dello studio JULIET i pazienti sono stati infusi in ambiente sia ospedaliero sia ambulatoriale.
In questo studio multicentrico globale sponsorizzato da Novartis, tra i 93 pazienti valutabili che sono stati seguiti per almeno tre mesi, o per i quali la terapia è stata interrotta prima, tisagenlecleucel ha dimostrato un tasso di risposta globale (ORR, Overall Response Rate) del 52% (IC 95%, 41-62%), con il 40% che ha ottenuto una risposta completa (CR) e il 12% che ha ottenuto una risposta parziale (PR). La probabilità di libertà da recidive a 6 e 12 mesi è stata rispettivamente del 68% e del 65% e la durata mediana della risposta non era stata raggiunta al momento del cut-off dei dati, a riprova della sostenibilità della risposta1. Il tasso di OS a 12 mesi è stato del 49% e la OS mediana è stata di 11,7 mesi tra tutti i pazienti infusi (n = 111) (IC 95%, 6,6-NE).
Nel corso dello studio JULIET, entro otto settimane dall’infusione con tisagenlecleucel il 22% di tutti i pazienti trattati ha sperimentato CRS di grado 3 o 4, come definita dalla Penn Grading Scale, una rigorosa scala per la misurazione della CRS. LA CRS è stata gestita con successo a livello globale utilizzando a livello locale i mezzi educativi sull’attuazione del protocollo di trattamento della CRS. Il 12% dei pazienti ha sperimentato eventi avversi neurologici di grado 3 o 4, che sono stati gestiti con una terapia di supporto. Sulla base dei risultati delle analisi di laboratorio, sono state segnalate forme di citopenia di grado 3 o 4 di durata superiore a 28 giorni, che hanno incluso trombocitopenia (41%), linfopenia (28%), neutropenia (24%), leucopenia (21%) e anemia (14%); inoltre, nel 32% e nel 15% dei pazienti si sono verificate rispettivamente infezioni di grado 3 o 4 e neutropenia febbrile di grado 3 o 41.
Riferimenti bibliografici
[1] Kymriah (tisagenlecleucel) Summary of Product Characteristics (SmPC), 2018.
[2] Ronson, A., Tvito, A., Rowe, JM., “Treatment of Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia in Adults.” Current Oncology Reports, 2016 Jun;18(6):39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27207612. Accessed August 2018.
[3] World Health Organization and European Environment and Health Information System, “Incidence of Childhood Leukaemia.” December 2009. Available at: http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0005/97016/4.1.-Incidence-of-childhood-leukaemia-EDITED_layouted.pdf. Accessed August 2018.
[4] World Health Organization. Diffuse large B-cell lymphoma. Review of cancer medicines on the WHO list of essential medicines. Available at: http://www.who.int/selection_medicines/committees/expert/20/applications/DiffuseLargeBCellLymphoma.pdf. Accessed August 2018.
[5] Crump M, Neelapu S, Farooq U, Van Den Neste E, Kuruvilla J et al. (2017) Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood. E-pub ahead of print August 03. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-769620. Accessed August 2018.
