La Commissione Europea approva Palynziq® (pegvaliase per via iniettiva) per il trattamento della Fenilchetonuria (PKU) in pazienti di età pari o superiore ai 16 Anni

Prima terapia enzimatica sostitutiva in Europa per il trattamento della Fenilchetonuria (PKU) in pazienti di età pari o superiore ai 16 anni con un dosaggio fino a 60 mg Il trattamento abbassa i livelli di Fenilalanina (Phe) e può dare un miglioramento della disattenzione e disturbi dell’umore

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BioMarin Pharmaceutical Inc. (Nasdaq:BMRN) ha annunciato che la Commissione Europea (CE) ha concesso l’autorizzazione alla commercializzazione di pegvaliase per via iniettiva ad un dosaggio fino a 60 mg una volta al giorno, per ridurre la concentrazione ematica di fenilalanina (Phe) in pazienti affetti da Fenilchetonuria (PKU), di età pari o superiore a 16 anni, che non hanno un adeguato controllo della fenilalanina (Phe) nel sangue (livelli di Phe superiori a 600 micromol/L) nonostante un precedente trattamento con le opzioni terapeutiche disponibili. Pegvaliase per via iniettiva, una versione ricombinante PEGilata dell’enzima fenilalanina ammonio  liasi, è la prima terapia enzimatica sostituiva approvata in Europa per combattere la causa della Fenilchetonuria (PKU) aiutando l’organismo a metabolizzare la fenilalanina (Phe). Inoltre, l’Agenzia Europea del Farmaco (EMA) ha riconosciuto che lo studio di Fase 3 e lo studio di estensione suggeriscono un miglioramento della disattenzione e dei disturbi dell’umore.

In data 1 marzo 2019 BioMarin aveva annunciato che il Comitato per i Medicinali ad Uso Umano (CHMP), il comitato scientifico dell’EMA, aveva espresso parere favorevole in merito alla domanda di autorizzazione alla commercializzazione di pegvaliase per via iniettiva inoltrata dall’azienda. Per BioMarin si tratta della seconda terapia approvata per questa malattia genetica rara.

La Fenilchetonuria (PKU) è una malattia genetica rara che si manifesta alla nascita e che produce una serie di effetti tossici cumulativi sul cervello ed è caratterizzata dall’incapacità di metabolizzare la fenilalanina (Phe), un amminoacido presente nella maggior parte delle proteine. La Fenilchetonuria (PKU) colpisce all’incirca 50.000 pazienti nei paesi sviluppati e in Europa colpisce circa 1 neonato su 10.000.[i]

Se non trattati, i livelli elevati di fenilalanina (Phe) diventano tossici per il cervello e possono portare a gravi problemi neurologici e neuropsichiatrici che influenzano il modo di pensare, sentire, agire di una persona. Per la gravità di tali sintomi, in molti paesi i bambini vengono sottoposti a screening alla nascita per garantire una diagnosi e un trattamento precoci al fine di evitare disabilità intellettive e altre complicanze. Secondo le linee guida europee per il trattamento, i pazienti affetti da Fenilchetonuria (PKU) devono mantenere un controllo permanente dei loro livelli di fenilalanina (Phe).

L’approvazione di pegvaliase per via iniettiva è l’ultimo traguardo dopo oltre 15 anni di impegno nei confronti della comunità di pazienti affetti da Fenilchetonuria (PKU). BioMarin ha portato le uniche due terapie approvate per la Fenilchetonuria (PKU) ai pazienti di tutto il mondo e continueremo a mettere in campo le nostre competenze nel campo della Fenilchetonuria (PKU) per far progredire lo standard di cura di questa grave malattia rara,” ha dichiarato Jean-Jacques Bienaimé, Presidente e Amministratore Delegato di BioMarin. “Oggi non saremmo qui senza gli sforzi dei nostri dipendenti, dei nostri partner in Europa, dei pazienti, delle loro famiglie e dei medici. Ringraziamo la Commissione Europea per aver riconosciuto il grande potenziale di pegvaliase per via iniettiva per i pazienti affetti da Fenilchetonuria (PKU).”

“Pegvaliase per via iniettiva è un trattamento nuovo e promettente per la comunità di pazienti affetti da Fenilchetonuria (PKU)”, ha dichiarato la dottoressa Amaya Bélanger-Quintana, Direttore del Dipartimento di Malattie Metaboliche dell’Ospedale Universitario Ramon y Cajal di Madrid, Spagna. “Molti pazienti adulti affetti da Fenilchetonuria (PKU) affrontano ogni giorno le difficoltà di una dieta particolare e molti di loro allentano o abbandonano il trattamento pur conoscendo le conseguenze negative che questo avrà sul loro benessere. Pegvaliase per via iniettiva offre ai pazienti adulti con Fenilchetonuria (PKU) una nuova opportunità per raggiungere il controllo metabolico che i medici e loro stessi auspicano.”

L’approvazione di pegvaliase per via iniettiva da parte della CE si fonda sui dati del programma di sviluppo clinico, tra cui uno studio pilota di Fase 3, il PRISM-2, il quale ha mostrato che un gruppo di pazienti che assumeva 20 mg o 40 mg di pegvaliase per via iniettiva è riuscito a mantenere livelli medi di fenilalanina (Phe) di 553,0 µmol/L e 566,3 µmol/L rispettivamente dopo otto settimane, se confrontati con i loro livelli di 596,8 µmol/L e 410,9 µmol/L al basale nello studio randomizzato con sospensione (RDT). I livelli ematici medi di fenilalanina (Phe) dei gruppi trattati con placebo sono tornati ai livelli base pre-trattamento di 1509,0 µmol/L e 1164 µmol/L contro i livelli raggiunti al basale nello studio randomizzato con sospensione di 563,9 µmol/L e 508.2 µmol/L. Il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) consente dosi giornaliere fino a 60 mg. Lo studio PRISM-2 randomizzato con sospensione (RDT), in doppio cieco, controllato verso placebo della durata di otto settimane ha arruolato 86 pazienti che sono stati scelti con metodo casuale per continuare ad assumere pegvaliase per via iniettiva oppure ricevere il placebo.

L’approvazione si basa inoltre sui dati di uno studio di estensione in aperto a 36 mesi ancora in corso, in cui i pazienti trattati con pegvaliase per via iniettiva hanno mostrato una riduzione sostenuta nel tempo dei livelli medi di fenilalanina (Phe), una durata della risposta e un aumento del numero dei pazienti che raggiungevano importanti livelli soglia di fenilalanina (Phe). I livelli ematici medi di fenilalanina (Phe) si sono ridotti da 1233 micromol/l al basale a 565 micromol/l a 12 mesi (n=164) e 345 micromol/l a 24 mesi (n =90), e questa riduzione dei livelli medi di fenilalanina (Phe) si è mantenuta a 36 mesi (341 micromol/l; n =48).  A 36 mesi, il 66% dei pazienti ha raggiunto livelli di fenilalanina (Phe) ?360 µmol/L e il 72% ha raggiunto livelli di fenilalanina (Phe) ?600 µmol/L (l’obiettivo di trattamento raccomandato nell’UE). Tali risultati sono stati osservati in concomitanza con un aumento mediano del consumo di proteine da cibo intatto di 25 g rispetto al basale dopo 36 mesi di trattamento. Inoltre, i dati raccolti nello studio di Fase 3 e nello studio di estensione hanno suggerito un miglioramento della disattenzione e dei disturbi dell’umore misurati mediante la scala Attention Deficient Hyperactivity Disorder Rating Scale (ADHD-RS IV) e uno strumento chiamato Profile of Mood States (POMS) che è stato modificato specificatamente per la Fenilchetonuria (PKU) [PKU-POMS].

La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato pegvaliase per via iniettiva (pegvaliase-pqpz) a maggio 2018.

Il Disegno dello Studio di Fase 3

Il programma di Fase 3 è composto da due studi. Lo studio PRISM-1, uno studio in aperto, randomizzato, multicentrico che ha arruolato 261 pazienti e che aveva come obiettivo primario quello di definire la sicurezza e la tollerabilità di pegvaliase per via iniettiva durante l’induzione, la titolazione e il mantenimento. L’obiettivo secondario dello studio era valutare i livelli di fenilalanina (Phe) nel sangue durante l’induzione, la titolazione e il mantenimento per raggiungere la dose target di pegvaliase per via iniettiva di 20 mg o 40 mg al giorno.

215 pazienti che avevano completato PRISM-1 o PAL-003 (estensione a lungo termine di Fase 2) sono entrati nello studio PRISM-2, composto da uno studio randomizzato con sospensione, in doppio cieco, controllato verso placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza delle iniezioni sottocutanee di pegvaliase per via iniettiva autosomministrate a pazienti adulti affetti da Fenilchetonuria (PKU), seguito da un’estensione in aperto. L’endpoint primario di efficacia era la variazione dei livelli ematici di fenilalanina (Phe) dal basale dello studio randomizzato con sospensione a otto settimane.

I pazienti che hanno raggiunto la dose target e una diminuzione ?20% dei livelli di fenilalanina (Phe) nel sangue dal basale dello studio PRISM-1 sono stati randomizzati nello studio PRISM-2 nel gruppo che poteva continuare ad assumere la stessa dose di pegvaliase oppure nel gruppo placebo. I soggetti che non avevano avuto una riduzione dei livelli di fenilalanina (Phe) nel sangue ?20% dal basale dello studio PRISM-1 non hanno raggiunto i criteri di inclusione per lo studio randomizzato con sospensione e sono stati arruolati nell’estensione dello studio in aperto. Nell’estensione in aperto, i medici erano autorizzati a modificare la dose in base alla risposta della fenilalanina (Phe) ematica, utilizzando una dosaggi da 5 a 60 mg al giorno. I pazienti sono stati valutati in termini di sicurezza, variazioni nei livelli di fenilalanina (Phe) e tramite una valutazione neurocognitiva con particolare focus per disattenzione e disturbi dell’umore.

Informazioni sulla Fenilchetonuria

La Fenilchetonuria (PKU), o carenza di fenilalanina idrossilasi (PAH), è una malattia genetica che colpisce all’incirca 50.000 pazienti nelle zone del mondo in cui BioMarin opera ed è causata dalla carenza dell’enzima fenilalanina idrossilasi (PAH). Questo enzima è necessario per il metabolismo della fenilalanina (Phe), un amminoacido essenziale presente nella maggior parte degli alimenti contenenti proteine. Se l’enzima attivo non è presente in quantità sufficienti, la fenilalanina (Phe) si accumula nel sangue fino a livelli estremamente elevati e diventa tossica per il cervello, dando luogo a una serie di complicanze tra cui gravi disabilità cognitive, convulsioni, tremore, disturbi del comportamento e sintomi psichiatrici. In seguito a programmi di screening neonatale effettuati negli anni ’60 e nei primi anni ’70, virtualmente tutti i soggetti affetti da Fenilchetonuria (PKU) di età inferiore a 40 anni in paesi che prevedono programmi di screening sono diagnosticati alla nascita e il trattamento viene iniziato subito dopo. La Fenilchetonuria (PKU) può essere gestita con una dieta a ridotto contenuto di fenilalanina, corredata da alimenti modificati a basso contenuto proteico e alimenti a fini medici privi di fenilalanina; tuttavia, per la maggior parte dei pazienti adulti è difficile seguire una dieta così restrittiva per raggiungere un controllo adeguato dei livelli di fenilalanina (Phe) nel sangue.

Informazioni su pegvaliase per via iniettiva

Pegvaliase per via iniettiva sostituisce l’enzima fenilalanina idrossilasi (PAH) con la versione PEGilata dell’enzima fenilalanina ammonio liasi per metabolizzare la fenilalanina (Phe). Pegvaliase per via iniettiva viene somministrato secondo un regime posologico concepito per favorirne la tollerabilità; il profilo di sicurezza è costituito principalmente da risposte immuno-mediate, inclusa l’anafilassi, per le quali negli studi clinici sono disponibili efficaci misure di gestione del rischio.

Lo schema posologico di pegvaliase per via iniettiva segue un paradigma di induzione, titolazione e mantenimento. Si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli ematici di fenilalanina (Phe) e i pazienti devono essere istruiti su come modificare la loro dieta, se necessario, in base alle concentrazioni ematiche di fenilalanina (Phe).

Così in un Comunicato.