MSD ha annunciato la presentazione dei dati di efficacia e sicurezza a cinque anni di pembrolizumab, farmaco anti-PD-L1, in monoterapia, nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato dal primo studio KEYNOTE (KEYNOTE-001 di fase 1b). In questo studio, pembrolizumab ha dimostrato un tasso di sopravvivenza globale (OS) a cinque anni del 23,2% in pazienti naïve al trattamento (n = 101) e del 15,5% in pazienti precedentemente trattati (n = 449). Importante è notare che il tasso di sopravvivenza globale a cinque anni tra i pazienti i cui tumori esprimevano PD-L1 (TPS, tumor proportion score >/= 50%) era pari al 29,6% nei pazienti naïve al trattamento (n = 27) e al 25,0% in quelli precedentemente trattati (n = 138). Questi risultati, che costituiscono il più lungo follow-up per pembrolizumab nel tumore del polmone, sono stati evidenziati al Congresso annuale dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) durante la conferenza stampa ufficiale e oggi è prevista la presentazione dei dati in un poster (Abstract #LBA9015).
“Lo studio KEYNOTE 001 – afferma la dott.ssa Marina Garassino, responsabile della Struttura Semplice di Oncologia Medica Toraco Polmonare, Dipartimento Oncologia Medica, presso la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale di Tumori di Milano – mostra che, a 5 anni, il beneficio di pembrolizumab in monoterapia si mantiene a lungo termine, con un buon profilo di tossicità: la mediana di sopravvivenza globale ha raggiunto i 35,4 mesi nei pazienti con PD-L1 superiore al 50%, con un tasso di sopravvivenza del 30%. Dato importante perché in passato questi malati avevano una sopravvivenza limitata, inferiore al 5%. Con l’aggiornamento dello studio KEYNOTE 189, viene inoltre confermata l’efficacia della combinazione pembrolizumab e chemioterapia indipendentemente dall’espressione di PD-L1, inclusi i pazienti PD-L1 negativi. Lo studio KEYNOTE 189 contiene anche la prima presentazione della sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS2), endpoint utilizzato per valutare l’impatto della sequenza di trattamento sul beneficio. Ne emerge che la sequenza del trattamento nel tumore del polmone deve sempre iniziare con l’immunoterapia in prima linea”. “Nei pazienti che esprimono PD-L1 – aggiunge la dott.ssa Garassino – oggi abbiamo due potenziali opzioni terapeutiche: pembrolizumab in monoterapia, che è già disponibile in Italia, o la combinazione pembrolizumab e chemioterapia, approvata a livello europeo. Tutti gli altri pazienti, indipendentemente dall’espressine di PD-L1, potranno essere sottoposti a questa combinazione in prima linea, quando sarà approvata dall’ente regolatorio italiano”.
Dopo 60,6 mesi (range: 51,8-77,9) di follow-up mediano, i risultati dello studio KEYNOTE-001 dimostrano l’efficacia di pembrolizumab in monoterapia in tutti gli endpoint primari e secondari, inclusi la OS, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR).
I risultati di OS mediana nei tre gruppi di PD-L1 valutati indicavano un valore di 22,3 mesi (IC 95%: 17,1-32,3) nei pazienti naïve al trattamento (n = 75) e di 35,4 mesi (IC 95%: 20,3-63,5) nei pazienti con TPS >/= 50% (n = 17) e di 19,5 (IC 95%: 10,7-26,3) in quelli con TPS compreso tra 1 e 49% (n = 43). E ancora la OS mediana era di 10,5 mesi (IC 95%: 8,6-13,2) nei pazienti precedentemente trattati (n = 375); 15,4 mesi (IC 95%: 10,6-18,8) nei pazienti con TPS >/= 50% (n = 104); 8,5 mesi (IC 95%: 6,0-12,6) nei pazienti con TPS compreso tra 1 e 49% (n = 146) e 8,6 mesi ([IC 95%: 5,5-10,6]) in quelli con TPS < 1% (n = 83).
L’ORR riportato dallo sperimentatore è risultato pari al 41,6% (IC 95%: 31,9-51,98) nei pazienti naïve al trattamento e 22,9% (IC 95%: 19,1-27,1) in quelli precedentemente trattati. La DOR mediana era rispettivamente 16,8 mesi (range: 2,1+-55,7+) e 38,9 mesi (range: 1,0+-71,8+).
Tra i 60 pazienti che hanno ricevuto due o più anni di trattamento con pembrolizumab, il tasso di OS a cinque anni era del 78,6% nei pazienti naïve al trattamento e del 75,8% in quelli precedentemente trattati. La ORR in questi pazienti era pari rispettivamente all’86% e al 91%. La DOR mediana è risultata pari a 52,0 mesi (range: 10,2-55,7+) nei pazienti naïve al trattamento e non è invece stata raggiunta (range: 12,5-71,8+) in quelli precedentemente trattati.
Il profilo di sicurezza di pembrolizumab era in linea con quanto osservato in precedenti studi tra i pazienti con NSCLC avanzato. Gli eventi avversi correlati al trattamento di ogni grado si sono manifestati nel 71% (n = 388) dei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab; eventi avversi correlati al trattamento di grado 3-5 erano osservati nel 13% (n = 69) dei pazienti. Gli eventi avversi di tipo immune sono stati riportati nel 17% (n = 92) dei pazienti; l’ipotiroidismo è stato il più frequente, seguito da polmonite, ipertiroidismo e tossicità cutanee.
“La sopravvivenza a cinque anni è un traguardo significativo per i pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato ed è incoraggiante vedere i tassi di sopravvivenza globale a lungo termine che sono usciti dal nostro primo studio KEYNOTE”, ha affermato il Dott. Roy Baynes, senior vice president e chief medical officer, Merck Research Laboratories. “Questi dati a cinque anni chiariscono importati aspetti sulla sicurezza ed efficacia nel lungo termine di pembrolizumab nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule avanzato”.
Ulteriori dati sul tumore del polmone dallo studio KEYNOTE-189
Nuovi e aggiornati dati dallo studio di fase 3 KEYNOTE-189, che ha valutato pembrolizumab in combinazione con pemetrexed e platino (cisplatino o carboplatino) per il trattamento di prima linea del NSCLC non squamoso metastatico, rispetto a solo pemetrexed e platino, sono presentati oggi all’ASCO (Abstract #9013). Un’analisi aggiornata dell’endpoint OS ha indicato che dopo un follow-up mediano di 18,7 mesi (range: 0,2-30,9), pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia a base di pemetrexed e platino ha ridotto il rischio di morte del 44% rispetto alla sola chemioterapia (HR = 0,56 [IC 95%: 0,45-0,70]; OS mediana 22,0 mesi vs 10,7 mesi). È stato anche osservato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (PFS), con una riduzione del rischio di progressione o morte del 52%, rispetto alla sola chemioterapia (HR = 0,48 [IC 95%: 0,40-0,58]; PFS mediana 9,0 mesi vs 4,9 mesi). Il 54% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia ha successivamente ricevuto immunoterapia, il dato include anche il 41% che l’ha ricevuta durante crossover intra-studio.
I nuovi risultati dello studio KEYNOTE-189 presentati all’ASCO 2019 comprendono anche la prima presentazione dell’endpoint di sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS2), un endpoint clinico utilizzato per valutare l’impatto del trattamento di seconda linea sul controllo della malattia, nell’intera popolazione dello studio e in diversi sottogruppi sulla base dell’espressione di PD-L1. Tra i pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia, i risultati hanno indicato una riduzione del 51% del rischio dalla randomizzazione alla progressione obiettiva del tumore sul trattamento di prossima linea o morte per ogni causa, la prima a verificarsi, rispetto ai pazienti che hanno ricevuto sola chemioterapia (HR = 0,49 [IC 95%: 0,40-0,59]; PFS2 mediana 17,0 mesi vs 9,0 mesi). I risultati si sono mantenuti in tutte le tre categorie di PD-L1 valutate – con una riduzione del 54% nei pazienti con TPS < 1% (HR = 0,46 [IC 95%: 0,33-0,66]), una riduzione del 41% nei pazienti con TPS compreso tra 1 e 49% (HR = 0,59 [IC 95%: 0,41-0,86]) e una riduzione del 53% con TPS ? 50% (HR = 0,47 [IC 95%: 0,33-0,69]).
Eventi avversi di grado 3-5 per ogni causa si sono manifestati nel 71,9% (n = 291) dei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia e nel 66,8% (n = 135) nel braccio a sola chemioterapia. Eventi avversi che hanno portato all’interruzione di ogni componente del trattamento si sono verificati nel 33,6% (n = 136) dei pazienti che hanno ricevuto pembrolizumab in combinazione con la chemioterapia e nel 16,3% (n = 33) nel braccio a sola chemioterapia. Sono stati registrati due decessi nel braccio di combinazione con pembrolizumab per eventi avversi di tipo immune e reazioni da infusione. Lo studio KEYNOTE-189 è stato condotto in collaborazione con Eli Lilly e Company, il produttore di pemetrexed.
Il tumore del polmone
Il tumore del polmone, che si forma nei tessuti polmonari, di solito dalle cellule che ricoprono le vie respiratorie, è la principale causa di morte per cancro al mondo. Ogni anno, molte più persone muoiono per tumore del polmone che per tumore di colon o mammella insieme. I due principali tipi di tumore del polmone sono: non a piccole cellule e a piccole cellule. Il tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) è la forma più frequente di carcinoma polmonare, responsabile di circa l’85% dei casi totali. Il tumore a piccole cellule (SCLC) si presenta invece nel 10-15% dei casi. Si stima che, tra il 2008 e il 2014, il tasso di sopravvivenza a cinque anni nei pazienti che ricevono diagnosi di NSCLC avanzato negli Stati Uniti sia solo del 5%. Inoltre, circa il 50% dei pazienti con NSCLC metastatico negli Stati Uniti non riceve alcuna terapia di seconda linea.
