Una variante genetica rara, individuata inizialmente nelle popolazioni di origine indigena messicana e successivamente confermata su scala globale, è in grado di ridurre significativamente il numero di sigarette fumate quotidianamente. I risultati di questa ricerca, pubblicati sulla prestigiosa rivista Nature Communications, svelano il ruolo cruciale del gene CHRNB3 nella dipendenza da nicotina e suggeriscono che l’inibizione della sua proteina corrispondente potrebbe rappresentare una strategia farmacologica inedita per combattere il tabagismo.
L’impatto della variante p.Glu284Gly sul consumo quotidiano di nicotina
Lo studio scientifico guidato da Veera M. Rajagopal, ricercatore presso il Regeneron Genetics Center, insieme a un team internazionale di esperti tra cui Andrey Ziyatdinov e Giovanni Coppola, ha analizzato il genoma di oltre trentasettemila fumatori attivi partecipanti alla Mexico City Prospective Study. La ricerca ha portato alla luce una specifica variante missense chiamata p.Glu284Gly all’interno del gene CHRNB3, che codifica per la subunità $\beta 3$ dei recettori nicotinici dell’acetilcolina nel cervello. I dati emersi sono sorprendenti: i portatori di una singola copia di questa variante riducono il consumo giornaliero del ventuno per cento, mentre gli individui con due copie arrivano a fumare fino al settantotto per cento in meno rispetto ai non portatori. Questa scoperta è particolarmente rilevante perché, a differenza di altre varianti note, agisce direttamente sulla quantità di sigarette consumate piuttosto che sulla semplice predisposizione ad iniziare a fumare.
Una conferma globale attraverso le diverse discendenze ancestrali
Sebbene la variante specifica p.Glu284Gly sia risultata essere quasi esclusiva delle persone con discendenza indigena messicana, i ricercatori hanno esteso l’indagine ad altre popolazioni per verificare se il gene CHRNB3 avesse un ruolo universale. Analizzando i dati della UK Biobank per la popolazione europea e della Biobank Japan per quella dell’Asia orientale, il team ha identificato altre varianti rare con effetti analoghi. In particolare, è stata scoperta una variante di perdita di funzione nelle popolazioni dell’Asia orientale che mostra un effetto protettivo molto simile a quello osservato in Messico. Questo fenomeno di convergenza biologica dimostra che, nonostante le specifiche mutazioni possano variare tra le diverse etnie, il meccanismo biologico sottostante che collega il gene CHRNB3 alla riduzione del tabagismo rimane costante in tutto il mondo.
Differenze sostanziali tra i geni CHRNB3 e CHRNB2 nella dipendenza
Un aspetto fondamentale evidenziato dal lavoro di Veera M. Rajagopal e colleghi riguarda il confronto tra il gene CHRNB3 e il già noto CHRNB2. Precedenti studi avevano collegato le varianti del gene CHRNB2 alla subunità $\beta 2$ e alla probabilità di diventare fumatori o di sviluppare un tabagismo pesante. Tuttavia, la nuova ricerca chiarisce che il gene CHRNB3 agisce su un circuito neuronale distinto, probabilmente legato alla regolazione del dosaggio e alla tolleranza alla nicotina piuttosto che al rinforzo iniziale del comportamento. Mentre le varianti in CHRNB2 riducono il rischio di iniziare a fumare, quelle in CHRNB3 intervengono sulla frequenza giornaliera dell’atto del fumo. Questa distinzione è supportata anche da studi su modelli animali che mostrano come la subunità $\beta 3$ sia densamente espressa nell’abenula mediale, una regione cerebrale critica per i meccanismi di avversione e controllo del consumo di sostanze.
Verso lo sviluppo di nuovi farmaci per la cessazione del fumo
La scoperta che l’inattivazione naturale o la perdita di funzione della subunità beta 3 porti a un minor consumo di tabacco senza apparenti effetti collaterali gravi apre prospettive entusiasmanti per la medicina farmacologica. Attualmente, i trattamenti di prima linea come la vareniclina agiscono principalmente sui recettori contenenti la subunità beta 2 I risultati di questo studio suggeriscono che lo sviluppo di inibitori specifici della subunità beta 3 potrebbe offrire una terapia complementare o alternativa, mirata a ridurre l’intensità del fumo nei fumatori già consolidati. Identificare bersagli convalidati dalla genetica umana aumenta notevolmente le probabilità di successo nello sviluppo clinico di nuovi medicinali, offrendo una speranza concreta per ridurre i decessi legati a una delle principali cause di mortalità prevenibile a livello globale.
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