Un’indagine internazionale coordinata dal Consiglio nazionale delle ricerche accende i riflettori sui meccanismi molecolari della DEE85, una rara encefalopatia epilettica dell’infanzia. La patologia, legata a varianti del gene SMC1A, si manifesta con crisi precoci, grave disabilità intellettiva ed epilessia spesso resistente alle terapie. Lo studio, guidato dall’Istituto di tecnologie biomediche (Cnr-Itb) e dall’Istituto di biologia molecolare e patologia (Cnr-Ibpm), è stato pubblicato sulla rivista Epilepsia. Analizzando il profilo trascrittomico di cellule derivate da pazienti – ovvero l’insieme dei geni attivi o silenziati – il team ha chiarito come diversi tipi di mutazioni incidano in modo distinto sull’attività genica.
In particolare, le varianti che interrompono precocemente la produzione della proteina SMC1A risultano le più impattanti, provocando alterazioni diffuse dell’espressione genica. Al contrario, le mutazioni che modificano la struttura della proteina o singoli amminoacidi determinano effetti più limitati e circoscritti. Una distinzione che potrebbe rivelarsi cruciale per comprendere la variabilità clinica della malattia e orientare future strategie terapeutiche. “Le nostre analisi rivelano che ogni tipo di mutazione genera una firma molecolare distinta, confermando la complessità dei meccanismi patogenetici associati a SMC1A“, spiega Antonio Musio, ricercatore del Cnr-Itb e coordinatore della ricerca.
Il risultato più rilevante riguarda l’effetto dell’ataluren, una molecola capace di consentire alla cellula di superare i segnali di arresto prematuro nella sintesi proteica. “L’ataluren ha dimostrato la sua efficacia in quanto è in grado di ripristinare la produzione della proteina SMC1A nei casi in cui questa risulta “incompleta”, correggendo oltre la metà dei geni alterati e riducendo significativamente l’instabilità genomica“, sottolinea Musio. Nessun effetto è stato osservato nelle varianti che alterano il quadro di lettura, confermando la specificità dell’azione della molecola.
“Questi risultati“, commenta Musio, “dimostrano che la DEE85 è essenzialmente un disturbo della regolazione genica causato da una disfunzione del complesso proteico della coesina, per il quale esiste un candidato terapeutico concreto. Il prossimo passo è tradurre questi dati preclinici in studi clinici mirati“. Lo studio apre la strada allo sviluppo di terapie di precisione per le encefalopatie epilettiche rare legate a SMC1A, per le quali attualmente non esistono opzioni terapeutiche efficaci. “Il recupero della funzione di SMC1A ottenuto con l’ataluren rappresenta un passo importante verso interventi mirati per i pazienti con mutazioni che interrompono prematuramente la produzione della proteina“, conclude Musio.
La ricerca è stata finanziata dal Ministero dell’Università e della Ricerca nell’ambito del programma PRIN 2022, dall’Associazione Italiana SMC1A e dall’Agenzia Statale per la Ricerca spagnola.
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